Депакин хроно 200. Депакин – инструкция к препарату

Депакин хроно: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Depakine chrono

Код ATX: N03AG01

Действующее вещество: натрия вальпроат + вальпроевая кислота (valproic acid + valproate sodium)

Производитель: Санофи Винтроп-Индустрия (Sanofi-Winthrop Industrie) (Франция)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Депакин хроно – противоэпилептическое средство, оказывающее центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Форма выпуска и состав

Выпускают Депакин хроно в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой: продолговатые, почти белого цвета, с риской с обеих сторон (дозировка 500 мг – по 30 шт. в полипропиленовом флаконе, в картонной пачке 1 флакон; дозировка 300 мг – по 50 шт. в полипропиленовом флаконе, в картонной пачке 2 флакона).

В 1 таблетке содержатся:

• действующие вещества: вальпроевая кислота – 87 и 145 мг, вальпроат натрия – 199,8 и 333 мг (для дозировок 300 и 500 мг соответственно);
• дополнительные компоненты: этилцеллюлоза 20 мПа.с, кремния диоксид коллоидный гидратированный, метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с, (гипромеллоза), макрогол 6000, метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза), титана диоксид, сахаринат натрия, тальк, 30% дисперсия полиакрилата.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Депакин хроно – противосудорожное средство, демонстрирующее противоэпилептическую активность на фоне всех типов эпилепсий, а также обладающее нормотимическим эффектом. Основной механизм действия, вероятно, связан с влиянием препарата на GABA-ергическую систему, осуществляемым посредством повышения уровня гамма-аминомасляной кислоты (GABA) в центральной нервной системе (ЦНС) и стимуляции GABA-ергической передачи.

Фармакокинетика

Биодоступность препарата после перорального приема достигает почти 100%.

При приеме таблеток Депакин хроно 500 мг в суточной дозе 1000 мг минимальная концентрация в плазме (Cmin) вальпроевой кислоты составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная (Сmах) – 81,6±15,8 мкг/мл, период достижения максимальной плазменной концентрации (Тmах) – 6,58±2,23 часа. Стационарная концентрация (Css) в плазме отмечается на протяжении 3–4 дней регулярного приема.

Средний терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке – 50–100 мг/л. В случае необходимости достижения более высокого уровня содержания вещества требуется тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможной угрозы появления нежелательных реакций, особенно дозозависимых. При концентрациях вальпроевой кислоты в крови, превышающих 100 мг/л, усугубляется риск развития нарушений вплоть до возникновения интоксикации. Если плазменный уровень средства поднимается выше 150 мг/л, необходимо уменьшение дозы.

Объем распределения зависит от возраста и, как правило, может составлять 0,13–0,23 л/кг массы тела, а у молодых пациентов – 0,13–0,19 л/кг. Для препарата характерна высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая связь с белками плазмы, большей частью с альбумином.

Действующее вещество обнаруживается в головном мозге и цереброспинальной жидкости. Его концентрация в ликворе составляет примерно 10% от концентрации в сыворотке. Метаболическая трансформация происходит в печени посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой и омега-, омега1 и бета-окисления. Обнаружено более 20 метаболитов, обладающих в результате омега-окисления гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота выделяется с материнским молоком в концентрации 1–10% от общего уровня в сыворотке крови. Экскретируется препарат большей частью почками после глюкуронирования и бета-окисления, в неизмененном виде выводится менее 5%. У больных с эпилепсией плазменный клиренс средства равен 12,7 мл/мин, период полувыведения (Т 1/2) составляет 15–17 часов.

Средство не обладает способностью индуцировать ферменты, входящие в семейство цитохрома P450.

Показания к применению

• генерализованные эпилептические приступы: тонические, клонические, тонико-клонические, атонические, миоклонические, абсансы;
• синдром Леннокса – Гасто;
• парциальные эпилептические приступы (с вторичной генерализацией или без нее).

У взрослых пациентов Депакин хроно также используют в целях профилактики и лечения биполярных аффективных расстройств.

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженные функциональные нарушения печени или поджелудочной железы;
• острый/хронический гепатит;
• заболевания печени в тяжелой форме (особенно лекарственный гепатит), указанные в индивидуальном или семейном анамнезе больного;
• тяжелые патологии печени с летальным исходом при использовании вальпроевой кислоты у близких кровных родственников;
• печеночная порфирия;
• установленные нарушения карбамидного цикла (цикла мочевины), из-за угрозы развития гипераммониемии;
• сочетанное применение с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного;
• возраст до 6 лет;
• диагностированные митохондриальные заболевания, обусловленные мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), включая синдром Альперса – Хуттенлохера и подозрения на патологии, вызванные дефектами (POLG);
• гиперчувствительность к любому составляющему лекарственного средства, а также к вальпромиду или вальпроату семинатрия.

• врожденные ферментопатии;
• поражения печени и поджелудочной железы в анамнезе;
• почечная недостаточность;
• гипопротеинемия;
• угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, анемия);
• беременность;
• одновременное использование нескольких противосудорожных препаратов (усиливается риск поражения печени);
• комбинация с нейролептиками, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантами, бензодиазепинами;
• одновременное применение средств, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, производные фенотиазина/бутирофенона, трамадол, бупропион, хлорохин (угроза возникновения судорожных припадков);
• комбинация со следующими препаратами: ламотриджин, примидон, фенобарбитал, фенитоин, фелбамат, зидовудин, азтреонам, пропофол, оланзапин, ацетилсалициловая кислота, карбапенемы, непрямые антикоагулянты, эритромицин, циметидин, нимодипин, рифампицин, руфинамид, ритонавир, лопинавир, колестирамин, топирамат, ацетазоламид, карбамазепин;
• недостаточность карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (на фоне приема вальпроевой кислоты усугубляется угроза развития рабдомиолиза).

Инструкция по применению Депакина хроно: способ и дозировка

Депакин хроно предназначен только для взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с весом тела, превышающим 17 кг.

Препарат принимают перорально. Таблетки проглатывают, не разжевывая и не раздавливая, но для облегчения приема дозы, подобранной индивидуально, их можно делить. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, желательно во время еды.

При использовании Депакина хроно, благодаря замедленному высвобождению действующего вещества, после приема не происходит резких пиковых подъемов уровня его содержания в крови, а также более длительно сохраняется равномерная концентрация средства в плазме на протяжении суток.

Суточная доза препарата устанавливается лечащим врачом индивидуально. В целях предотвращения приступов эпилепсии Депакин хроно необходимо принимать в минимальной эффективной дозе.

Оптимальную дозу при терапии эпилепсии следует устанавливать, главным образом, основываясь на клинический ответ, поскольку четкой связи между плазменной концентрацией средства, суточной дозой и терапевтическим эффектом не обнаружено. Уровень вальпроевой кислоты в плазме можно определить в дополнение к клиническому наблюдению в случае, когда подозревается развитие побочных эффектов или не удается достичь контроля эпилептических припадков.

Диапазон терапевтической концентрации препарата в крови, как правило, составляет 40–100 мг/л. Суточная доза определяется с учетом возраста и веса тела. При проведении монотерапии Депакин хроно обычно назначают в начальной дозе 5–10 мг/кг, которую затем каждые 4–7 дней постепенно увеличивают из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на 1 кг веса тела до достижения наиболее благоприятной дозы, позволяющей установить контроль над приступами эпилепсии.

• дети 6–14 лет (вес тела 20–30 кг) – 30 мг/кг (600–1200 мг);
• подростки (вес тела 40–60 кг) – 25 мг/кг (1000–1500 мг);
• взрослые и пожилые пациенты (вес тела от 60 кг и выше) – в среднем 20 мг/кг (1200–2100 мг).

При установлении суточной дозы следует также брать во внимание индивидуальную чувствительность к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю, допускается повышение данных доз при мониторинге состояния пациента и уровня препарата в крови. Полный терапевтический эффект Депакина хроно иногда может быть достигнут не сразу, а только спустя 4–6 недель после начала приема. Поэтому увеличивать суточную дозу выше рекомендованной раньше этого срока не следует. В случае адекватно контролируемой эпилепсии дозу можно принимать 1 раз в сутки.

Если требуется провести замену лекарственной формы препарата Депакин не пролонгированного действия на Депакин хроно, это обычно можно осуществить сразу же или на протяжении нескольких дней, продолжая принимать его в подобранной ранее суточной дозе.

Пациентам, прежде получавшим другие противоэпилептические препараты, переходить на прием Депакина хроно следует постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроевой кислоты приблизительно в течение 14 дней. Дозу ранее принимаемого средства при этом нужно сразу снизить, особенно если это фенобарбитал, а отмену – проводить постепенно.

Поскольку другие противоэпилептические препараты обладают способностью обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, на протяжении 4–6 недель после приема их последней дозы следует контролировать уровень вальпроевой кислоты в крови, и при необходимости снизить суточную дозу.

Если назначается комбинированная терапия с другими противосудорожными средствами, к их приему требуется приступать постепенно.

Для лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у взрослых рекомендуется принимать препарат в начальной дозе 750 мг. Также, согласно результатам клинических исследований, можно использовать средство в начальной суточной дозе 20 мг вальпроата натрия на 1 кг веса тела. Начальную дозу следует повышать как можно быстрее до минимальной эффективной, позволяющей достичь желаемого клинического эффекта. Средняя суточная доза может варьировать от 1000 до 2000 мг вальпроата натрия. Если пациенты получают Депакин хроно в дозе, превышающей 45 мг/кг веса в сутки, им необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Продолжая лечение маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах, Депакин хроно следует принимать в минимальной индивидуально подобранной эффективной дозе.

Побочные действия

• свертывающая система крови: часто – кровоизлияния и кровотечения; редко – снижение уровня содержания факторов свертывания крови; увеличение протромбинового времени (ПТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени, международного нормализованного отношения (MHO) (возникновение спонтанных кровотечений и экхимозов требует отмены средства);
• система кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия; нечасто – лейкопения, панцитопения (с депрессией костномозгового кроветворения или без нее), нейтропения (обратимы после прекращения приема);
• нервная система: очень часто – тремор; часто – сонливость, головная боль, головокружение, нарушения памяти, нистагм, судороги*, ступор*, экстрапирамидные расстройства; нечасто – парестезия, атаксия, обратимый паркинсонизм, возрастание тяжести судорог, летаргия*, энцефалопатия*, кома*; редко – когнитивные расстройства, обратимая деменция с обратимой атрофией головного мозга; с неизвестной частотой – седативный эффект;
• нарушения психики: нечасто – нарушение внимания**, агрессивность**, ажитация**, спутанность сознания, депрессия (при сочетании с другими противосудорожными средствами); редко – нарушения способности к обучению**, психомоторная гиперактивность**, поведенческие расстройства**, депрессия (при монотерапии);
• органы чувств: часто – обратимая/необратимая глухота; с неизвестной частотой – диплопия;
• печень и желчевыводящие пути: часто – поражения печени, сопровождающиеся снижением протромбинового индекса (ПТИ) (особенно в комбинации с выраженным уменьшением уровня факторов свертывания крови и фибриногена), повышением концентрации билирубина и усилением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях – с летальным исходом;
• пищеварительная система: очень часто – тошнота; часто – гиперплазия и другие изменения десен, рвота, боли в эпигастрии, стоматит, диарея (возникают обычно в начале курса, и проходят самостоятельно через несколько дней; частоту эффектов можно уменьшить, принимая средство во время или после еды); нечасто – панкреатит, иногда с летальным исходом; с неизвестной частотой – усиление аппетита, анорексия, спазмы в животе;
• мочевыделительная система: нечасто – почечная недостаточность; редко – тубулоинтерстициальный нефрит, энурез, обратимый синдром Фанкони (выражается в виде комплекса клинических и биохимических проявлений поражения почечных канальцев с изменением канальцевой реабсорбции глюкозы, фосфата, бикарбоната и аминокислот);
• дыхательная система: нечасто – плевральный выпот;
• нарушения сосудов: нечасто – васкулит;
• скелетно-мышечная система и соединительная ткань: нечасто – остеопения, снижение минеральной плотности ткани кости, переломы и остеопороз (при длительном лечении); редко – рабдомиолиз, системная красная волчанка;
• эндокринная система: нечасто – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперандрогения (акне, вирилизация, гирсутизм, алопеция по мужскому типу и/или повышение уровня андрогенов в крови); редко – гипотиреоз;
• половая система и молочные железы: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; редко – поликистоз яичников, мужское бесплодие; с неизвестной частотой – увеличение молочных желез, нерегулярные менструации, галакторея;
• иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности (включая крапивницу); нечасто – ангионевротический отек; редко – синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами;
• кожа и подкожные ткани: часто – преходящая/дозозависимая алопеция (в т. ч. андрогенная алопеция на фоне возникших: поликистоза яичников, гиперандрогении, гипотиреоза), нарушения со стороны ногтевого ложа и ногтей; нечасто – сыпь, изменение цвета и/или нарушение нормальной структуры волос, ненормальный рост волос (исчезновение курчавости и волнистости волос или появление курчавости при изначально прямых волосах); редко – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема;
• доброкачественные, неопределенные и злокачественные опухоли (в т. ч. кисты и полипы): редко – миелодиспластический синдром;
• лабораторные и инструментальные исследования: редко – недостаточность биотинидазы или дефицит биотина;
• обмен веществ: часто – гипонатриемия, увеличение веса тела (для предупреждения необходима коррекция диеты; требуется контролировать увеличение веса, т. к. это является фактором, способствующим появлению синдрома поликистозных яичников); редко – ожирение, гипераммониемия с возможным появлением неврологической симптоматики (в т. ч. атаксии, рвоты, энцефалопатии – в этом случае требуется отмена терапии);
• общие расстройства: маловыраженные периферические отеки, гипотермия.

*летаргия и ступор иногда вызывали преходящую кому/энцефалопатию и были изолированными или протекали с учащением судорожных приступов в период лечения, а также уменьшались в случае отмены или снижения дозы Депакина хроно; преобладающая часть подобных реакций была описана на фоне комбинированного приема.

**нарушения, наблюдавшиеся главным образом у детей.

Передозировка

Симптомами острой передозировки являются кома с миозом, гипорефлексией, гипотонией мышц, выраженным снижением АД, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом и сосудистым коллапсом/шоком. Из-за наличия в составе Депакина хроно натрия, возможно появление гипернатриемии.

Описаны случаи возникновения внутричерепной гипертензии, обусловленной отеком головного мозга, и судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Значительная передозировка может привести к летальному исходу, однако, в большинстве случаев прогноз благоприятный.

При данном состоянии требуется оказание неотложной помощи в стационаре: промывание желудка (не позже 10–12 часов после передозировки), прием активированного угля, поддержание эффективного диуреза, мониторинг показателей функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, поджелудочной железы, печени. В крайне тяжелых случаях назначают искусственную вентиляцию легких, гемоперфузию и гемодиализ.

Особые указания

До начала использования препарата или перед хирургической операцией, а также при наблюдении спонтанных подкожных кровотечений или гематом, следует провести определение числа форменных элементов периферической крови (в т. ч. количество тромбоцитов) и времени кровотечения.

Перед проведением лечения Депакином хроно и периодически на протяжении первых 6 месяцев курса, следует оценивать показатели функции печени, особенно у пациентов из группы риска. Нужно учитывать, что на фоне терапии, преимущественно в начале приема, может возникать изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз, не проявляющееся клинически. При данном нарушении рекомендуется провести развернутое исследование биологических показателей, включая определение ПТИ, и при необходимости пересмотреть дозирование, а в дальнейшем выполнить повторное лабораторное обследование.

Поступали очень редкие сообщения о тяжелых (летальных) случаях поражения печени при приме Депакина хроно. Согласно клиническому опыту, в группу повышенного риска входят больные, получающие несколько противоэпилептических средств одновременно, дети младше трех лет с тяжелой эпилепсией, а также пациенты, применяющие одновременно салицилаты. У детей старше 3 лет угроза поражения печени значительно уменьшается, а частота его появления с возрастом снижается. Это осложнение, как правило, отмечается в течение первых 6 месяцев терапии, преимущественно в период между 2 и 12 неделями, на фоне комбинированного противоэпилептического лечения.

В целях обнаружения ранних признаков поражения печени необходимо наблюдение за пациентами. Требуется обращать внимание на развитие симптомов, которые могут свидетельствовать о последующем возникновении желтухи, таких как анорексия, астения, сонливость, летаргия, иногда сопровождающиеся болями в животе и многократной рвотой (особенно внезапно появившиеся), а также рецидив судорожных припадков у больных с эпилепсией. При наблюдении любого из данных симптомов следует обратиться к врачу и провести клиническое обследование и анализ функции печени.

Для выявления нарушений деятельности печени перед началом курса и на протяжении его первых 6 месяцев рекомендуется периодически осуществлять контроль функции печени, включая обязательное определение ПТИ. Когда выявляется значительное снижение уровня протромбина, фибриногена и факторов свертывания крови, повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина, требуется прекратить использование Депакина хроно. Также следует отказаться от сопутствующей терапии салицилатами, если она ранее проводилась.

У детей и взрослых наблюдались случаи развития тяжелых форм панкреатита. Факторами риска появления этого осложнения могут быть противосудорожное лечение, неврологические нарушения, тяжелые судороги. Наиболее высокая угроза отмечалась у маленьких детей, но по мере увеличения возраста она снижалась. Печеночная недостаточность при панкреатите повышала опасность летального исхода. Пациентам, у которых возникают на фоне терапии рвота, анорексия, тошнота, острая боль в животе, требуется немедленное медицинское обследование. При диагностировании панкреатита, в т. ч. усилении активности ферментов поджелудочной железы, прием Депакина хроно необходимо прекратить.

Имеются сведения о возникновении у больных, принимающих противоэпилептические препараты, суицидальных мыслей/попыток, но механизм данного эффекта не выяснен. Вследствие этого за пациентами, получающими Депакин хроно, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможных суицидальных мыслей или наклонностей, и при их развитии незамедлительно обращаться за медицинской помощью.

Ввиду угрозы возникновения поликистоза яичников, аменореи, дисменореи, увеличения уровня тестостерона, у женщин на фоне терапии может наблюдаться снижение фертильности. У мужчин может ухудшаться подвижность сперматозоидов и уменьшаться фертильность. Данные нарушения проходят самостоятельно после завершения лечения.

У больных сахарным диабетом необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови из-за возможного негативного воздействия средства на поджелудочную железу. При исследовании кетоновых тел в моче могут быть получены ложноположительные результаты.

На фоне приема вальпроевой кислоты у некоторых больных возможно развитие обратимого парадоксального увеличения тяжести и частоты судорожных приступов или новых видов судорог. При усугублении приступов судорог требуется срочно обратиться к врачу.

У детей с задержкой умственного развития, или при наличии в анамнезе необъяснимых желудочно-кишечных симптомов (рвота, анорексия, случаи цитолиза), летаргии или комы, а также при данных в семейном анамнезе о гибели новорожденного или ребенка, необходимо до начала лечения препаратом провести исследования метаболизма, в частности аммониемии (натощак и после еды).

Пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия, нужно помнить, что в таблетке Депакин хроно 300 мг содержится 27,6 мг натрия, а таблетке Депакин хроно 500 мг – 46,1 мг.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, управляющим автотранспортными средствами и другой сложной техникой, в период лечения, особенно при комбинации Депакина хроно с бензодиазепинами, необходимо учитывать риск развития сонливости.

Применение при беременности и лактации

Депакин хроно не должен использоваться у женщин репродуктивного возраста, беременных и детей (подростков) женского пола, кроме случаев, когда другие методы терапии не переносятся пациенткой или не позволяют достичь желаемого эффекта. При регулярном проведении пересмотра лечения следует тщательно оценивать соотношение пользы с риском.

Женщинам с детородным потенциалом в период приема средства необходимо применять эффективные противозачаточные препараты. При планировании беременности (до зачатия) требуется принять по возможности все меры для осуществления перевода пациентки на соответствующее альтернативное лечение.

Возникновение генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии во время беременности, ввиду возможного летального исхода, могут представлять особую угрозу для женщины и для плода.

В ходе экспериментальных исследований репродуктивной токсичности на животных у вальпроевой кислоты было выявлено наличие тератогенного действия.

Согласно имеющимся клиническим данным, у детей, матери которых принимали во время беременности вальпроевую кислоту в качестве препарата монотерапии, риск появления врожденных пороков развития превосходил примерно в 3,7/2,3/2,3/1,5 раза, аналогичную угрозу при сравнении с проведением монотерапии соответственно ламотриджином/фенобарбиталом/карбамазепином/фенитоином. Риск, обусловленный вальпроевой кислотой, составил 10,73% и был выше риска развития тяжелых врожденных пороков в общей популяции, составившего 2–3%. Данная угроза является дозозависимой, однако определить пороговую дозу, ниже которой угроза отсутствует, невозможно. Наиболее часто отмечаемыми пороками были врожденные черепно-лицевые деформации, дефекты нервной трубки, гипоспадии, пороки развития сердечно-сосудистой системы и конечностей, пороки других систем и органов.

Установлено, что вследствие внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты могут возникнуть нарушения физического и психического развития детей. В процессе исследования детей группы риска дошкольного возраста, у 30–40% были обнаружены задержка раннего развития, ухудшение памяти, более низкий уровень интеллектуальных способностей, плохие речевые навыки. Также у детей в возрасте 6 лет коэффициент умственного развития был в среднем на 7–10 пунктов ниже, в сравнении с детьми, которые подверглись внутриутробному действию других противоэпилептических веществ.

Имеются ограниченные данные по долгосрочным исходам, свидетельствующие о том, что у детей, матери которых принимали Депакин хроно при беременности, было отмечено усугубление угрозы развития расстройств спектра аутизма (включая детский аутизм) и синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

К факторам риска появления пороков развития плода относятся прием беременными женщинами суточных доз свыше 1000 мг (при этом использование меньших доз не исключает данной угрозы) и комбинация вальпроевой кислоты с другими противосудорожными средствами.

Исходя из вышеизложенного, применение Депакин хроно во время беременности и у женщин репродуктивного возраста допускается только при крайней необходимости.

В случае, когда женщина планирует беременность, или беременность уже наступила, следует срочно пересмотреть необходимость терапии вальпроевой кислотой с учетом показаний. При лечении препаратом биполярных расстройств требуется рассмотреть вопрос о прекращении его использования. Если пациентка получает вальпроевую кислоту при эпилепсии, вопрос о продолжении или отмене приема препарата решается после переоценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска. При необходимости продолжения лечения во время беременности Депакин хроно, его назначают в наименьшей эффективной дозе, которую следует разделить на несколько приемов в сутки. На фоне беременности получение средства пролонгированного высвобождения является более предпочтительным, чем прием других лекарственных форм.

В дополнение к терапии еще до диагностирования беременности для снижения угрозы возникновения пороков развития нервной трубки может быть добавлено применение фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки (в настоящее время ее профилактическое действие не получило подтверждения). Следует осуществлять постоянный (включая III триместр беременности) специальный антенатальный контроль для возможного выявления пороков развития, в т. ч. дефектов нервной трубки. До родов у женщины требуется провести коагуляционные тесты, включая установление числа тромбоцитов, уровня фибриногена и АЧТВ.

Вальпроевая кислота в незначительных количествах (1–10% от концентрации в сыворотке) экскретируется с грудным молоком. Но из-за ограниченных клинических данных по использованию вещества во время кормления грудью, прием Депакина хроно в период лактации не рекомендован.

Применение в детском возрасте

У новорожденных, матери которых получали вальпроевую кислоту в период беременности, были зафиксированы единичные случаи геморрагического синдрома, связанного с гипофибриногенемией, тромбоцитопенией, и/или уменьшением уровня других факторов свертывания крови. Сообщалось также о возникновении афибриногенемии со смертельным исходом. Поэтому у новорожденных из данной группы риска необходимо в обязательном порядке проводить коагуляционные тесты.

Имеются данные о развитии гипотиреоза, а при применении матерями Депакина хроно в III триместре беременности – гипогликемии и синдрома отмены (затруднений при вскармливании, раздражительности, дрожания, гиперрефлексии, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, судорог) у новорожденных.

Депакин хроно противопоказано принимать детям младше 6 лет из-за возможного попадания таблетки при глотании в дыхательные пути. Детям старше 6 лет препарат назначают в средней суточной дозе 30 мг/кг.

Оценка безопасности и эффективности использования препарата для терапии маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, у пациентов младше 18 лет не проводилась.

При нарушениях функции почек

При наличии почечной недостаточности может быть необходимо уменьшение дозировки Депакина хроно.

При нарушениях функции печени

Прием Депакина хроно противопоказан при функциональных нарушениях печени.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам дозу следует подбирать с учетом достижения обеспечения эффективного контроля над приступами эпилепсии.

Лекарственное взаимодействие

Влияние вальпроевой кислоты на одновременно используемые вещества/препараты:

• антидепрессанты, ингибиторы МАО, нейролептики, бензодиазепины и другие психотропные препараты: усиливается их действие (при необходимости требуется изменение доз);
• примидон: возрастает его концентрация в плазме, что вызывает усиление побочных реакций (в т. ч. седативное действие), при длительном комбинированном применении эти симптомы исчезают, но может потребоваться коррекция дозы;
• препараты лития: сывороточная концентрация лития не изменяется;
• карбамазепин: возможно развитие клинических проявлений токсичности, вследствие увеличения содержания активного метаболита Депакина хроно в плазме, с признаками передозировки (может потребоваться коррекция дозы);
• фенобарбитал: повышается уровень средства в крови, возможно появление седативного эффекта, особенно у детей; требуется тщательный контроль на протяжении первых 15 дней терапии с немедленным снижением дозы при развитии седативного действия;
• фенитоин: уменьшается общая концентрация в плазме, возрастает концентрация свободной фракции, возможно развитие симптомов передозировки;
• ламотриджин: замедляется метаболизм в печени, а Т 1/2 повышается почти в 2 раза; возможно усугубление токсичности (тяжелые кожные реакции, в т. ч. токсический эпидермальный некролиз); может потребоваться снижение дозы;
• зидовудин: повышается содержание в плазме, усиливается токсичность (преимущественно гематологических эффектов); необходим контроль лабораторных показателей и состояния особенно на протяжении первых двух месяцев комбинированного лечения;
• оланзапин: уменьшается плазменная концентрация;
• фелбамат: снижаются средние значения его клиренса (на 16%);
• руфинамид: возрастает уровень в плазме (особенно выражен эффект у детей);
• пропофол: увеличиваются плазменные концентрации;
• нимодипин: усиливается гипотензивный эффект в результате возрастания его уровня в плазме;
• темозоломид: отмечается слабовыраженное, однако статистически значимое, снижение клиренса.

Влияние одновременно принимаемых веществ/препаратов на вальпроевую кислоту:

• ритонавир, лопинавир, колестирамин, рифампицин, противоэпилептические средства, приводящие к индуцированию микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, примидон и др.): снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты, требуется корректировка дозы с учетом клинической реакции;
• фенитоин, фенобарбитал: повышается уровень содержания метаболитов в сыворотке, следует проводить мониторинг состояния для выявления возможных признаков гипераммониемии;
• азтреонам: усугубляется риск возникновения судорог вследствие снижения концентрации противоэпилептического препарата; следует корректировать дозу во время и после приема азтреонама;
• препараты зверобоя продырявленного: угнетают противосудорожную эффективность средства;
• мефлохин: усиливается метаболизм вальпроевой кислоты и возникает опасность развития эпилептического припадка;
• фелбамат, циметидин, эритромицин: повышается плазменный уровень, может потребоваться изменение дозы Депакина хроно во время и после сочетанного применения;
• панипенем, меропенем, имипенем (карбапенемы): интенсивно и быстро снижаются концентрации вальпроевой кислоты (за 2 дня снижение может составлять 60–100%), что может стать причиной развития судорог; во время комбинированного приема и после его завершения следует контролировать уровень Депакина хроно;
• ацетилсалициловая кислота: возрастает концентрация свободной фракции вальпроевой кислоты;
• варфарин и другие производные кумарина: необходимо осуществлять мониторинг ПТИ и МНО.

Другие виды взаимодействий вальпроевой кислоты:

• топирамат или ацетазоламид: комбинация ассоциируется с развитием энцефалопатии и/или гипераммониемии; необходим тщательный контроль на предмет развития симптомов данных осложнений;
.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от влаги, при температуре ниже 25 °C. Беречь от детей!

Срок годности – 3 года.

Противосудорожный препарат, обладает центральным миорелаксирующим и седативным действием.
Препарат: ДЕПАКИН® ХРОНО
Активное вещество препарата: valproic acid
Кодировка АТХ: N03AG01
КФГ: Противосудорожный препарат
Регистрационный номер: П №013004/01
Дата регистрации: 29.12.06
Владелец рег. удост.: SANOFI WINTHROP INDUSTRIE {Франция}

Форма выпуска Депакин хроно, упаковка препарата и состав.

1 таб.
натрия вальпроат
199.8 мг
вальпроевая кислота
87 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), натрия сахарин, кремния диоксид коллоидный гидратированный.

50 шт. — флаконы полипропиленовые (2) — коробки картонные.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой практически белого цвета, продолговатые, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом.

1 таб.
натрия вальпроат
333 мг
вальпроевая кислота
145 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), натрия сахарин, кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный гидратированный.

Состав оболочки: гипромеллоза 6 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.

30 шт. — флаконы полипропиленовые (1) — коробки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Фармакологическое действие Депакин хроно

Противосудорожный препарат, обладает центральным миорелаксирующим и седативным действием. Проявляет противоэпилептическую активность при всех типах эпилепсий.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на GABA-ергическую систему: препарат повышает содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-ергическую передачу.

Терапевтическая эффективность начинается с минимальной концентрации 40-50 мг/л и может достигать 100 мг/л. При концентрации более 200 мг/л необходимо уменьшение дозы.

Фармакокинетика препарата.

Всасывание

Биодоступность препарата — около 100%.

По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, препарат в форме таблетки с замедленным высвобождением характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, пролонгированной абсорбцией, идентичной биодоступностью, меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема, более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. Распределяется преимущественно в кровь и во внеклеточную жидкость. Вальпроат натрий проникает в спинномозговую жидкость и в мозг.

Равновесное состояние достигается через 3-4 дня регулярного приема препарата внутрь.

Терапевтическая эффективность препарата проявляется при концентрации в плазме крови от 40 до 100 мг/л. При концентрации активного вещества в плазме, превышающей 200 мг/л, необходимо уменьшение дозы.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется путем бета-окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выводится в основном с мочой в конъюгированном виде. T1/2 составляет 15-17 ч.

Не является индуктором изоферментов системы цитохрома P450. Не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и на биотрансформацию других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и антагонисты витамина К.

Показания к применению:

У взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

Синдром Леннокса-Гасто;

Лечение парциальных эпилептических припадков (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);

Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

Лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

Синдром Леннокса-Гасто;

Лечение парциальных эпилептических припадков (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Дозировка и способ применения препарата.

Депакин Хроно представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением активного вещества, что приводит к уменьшению значений Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток по сравнению с обычными лекарственными формами Депакина.

Препарат принимают внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время еды.

Дозу следует устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента, а также с учетом индивидуальной чувствительности к препарату.

Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом, поэтому оптимальную дозу следует определять в зависимости от клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме можно рассматривать как дополнение к клиническому мониторингу, когда эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон концентраций, при которых наблюдается клинический эффект, обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Для взрослых и детей с массой тела более 17 кг начальная суточная доза обычно составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем дозу повышают до оптимальной. Средняя доза составляет 20-30 мг/кг/сут. При отсутствии терапевтического эффекта (если припадки не прекращаются) дозу можно увеличить; при этом необходим тщательный контроль состояния пациента.

Для детей в возрасте 6 лет и старше средняя суточная доза составляет 30 мг/кг.

У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.

Таблетки принимают не раздавливая и не разжевывая их.

Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроата, которые обеспечивали необходимый контроль над заболеванием, на форму замедленного высвобождения (Депакин Хроно) следует сохранять суточную дозу.

Замену других противоэпилептических препаратов на Депакин Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается доза предыдущего препарата.

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

При необходимости комбинации с другими противосудорожными средствами на фоне применения Депакина Хроно такие препараты следует вводить постепенно.

Побочное действие Депакин хроно:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: от 0.01% до < 1% — атаксия; 0.01% — случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата).

Возможны ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); эти случаи были изолированны или связаны с парадоксальным увеличением частоты судорог во время терапии, их частота уменьшалась при приостановлении лечения или при уменьшении дозы препарата. Наиболее часто такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

В отдельных случаях — обратимый паркинсонизм.

Возможны — головная боль, легкий постуральный тремор и сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто в начале лечения — тошнота, рвота, гастралгия, диарея (обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата); возможно повышение активности печеночных трансаминаз; от 0.01% до < 0.1% — нарушения функции печени; 0.01% — панкреатит (требуется раннее прекращение лечения), иногда с летальным исходом.

Со стороны системы кроветворения: часто — дозозависимая тромбоцитопения; от 0.01% до < 0.1% — угнетение костномозгового кроветворения, включая анемию, лейкопению, панцитопению.

Со стороны мочевыделительной системы: 0.01% — энурез; в отдельных случаях — обратимый синдром Фанкони неясного генеза.

Со стороны свертывающей системы крови: в отдельных случаях, чаще при применении в высоких дозах (вальпроат натрия обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов), — снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений.

Со стороны обмена веществ: часто — изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений функциональных проб печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется); возможна гипераммониемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (требуется обследование); < 0.01% — гипонатриемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; < 0.01% — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Прочие: алопеция; 0.01% до < 0.1% — обратимая или необратимая потеря слуха; < 0.01% — нетяжелые периферические отеки; увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела является фактором риска синдрома поликистоза яичников, рекомендуется тщательный контроль состояния таких пациентов); имеются сообщения о нарушении менструального цикла и аменорее.

Противопоказания к препарату:

Острый гепатит;

Хронический гепатит;

Случаи тяжелого гепатита у пациента или в его в семейном анамнезе, прежде всего лекарственного генеза;

Порфирия;

Комбинация с мефлохином;

Комбинация с препаратами зверобоя;

Детский возраст до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании);

Повышенная чувствительность к препарату.

Применение при беременности и лактации.

При беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может являться фактором риска летального исхода как для матери, так и для плода.

В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и кроликах показано тератогенное действие.

По имеющимся данным, у человека вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия. Однако довольно сложно установить причинно-следственную связь между пороками развития плода и другими факторами (в т.ч. генетическими, социальными, факторами внешней среды).

Учитывая вышеизложенное, при беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.

При беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную суточную дозу следует разделить на несколько приемов.

В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако независимо от того, получает ли пациентка фолаты или нет, в любом случае следует проводить специальный антенатальный контроль состояния нервной трубки или других пороков развития.

Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией.

Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови. У новорожденных следует контролировать число тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Вальпроат выделяется с грудным молоком в низких концентрациях (от 1% до 10% от концентрации в плазме крови). По данным литературы и на основании небольшого клинического опыта можно планировать грудное вскармливание во время лечения Депакином Хроно в виде монотерапии с учетом профиля его безопасности (особенно гематологических расстройств).

Особый указания по применению Депакин хроно.

До начала лечения и в течение первых 6 месяцев терапии необходим периодический контроль функции печени, особенно у пациентов группы риска.

При выявлении небольшого повышения активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, рекомендуют провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с целью коррекции режима в случае необходимости; в дальнейшем обследование следует повторить.

Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка в печени и особенно — протромбиновый индекс. При значительном снижении уровня протромбина, выраженном уменьшении содержания фибриногена, факторов свертываемости крови, повышении уровня билирубина и трансаминаз, лечение Депакином Хроно следует приостановить. Если пациент получает одновременно салицилаты, то их следует также немедленно отменить, поскольку салицилаты и вальпроат имеют общие пути метаболизма.

Имеются редкие сообщения о тяжелых случаях заболеваний печени с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют дети младшей возрастной группы. С возрастом частота таких осложнений уменьшается.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего — при комбинированной противоэпилептичекой терапии.

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принимать во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска:

Неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;

Рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии.

Следует предупредить пациента, а если это ребенок, то его семью, о необходимости незамедлительно ставить в известность врача о возникновении указанных симптомов. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.

В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда — с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

Перед началом терапии, перед хирургическими операциями, при возникновении спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется контроль картины периферической крови (с числом тромбоцитов), определение времени кровотечения и проведение коагуляционных тестов.

При остром болевом абдоминальном синдроме и таких симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо немедленное обследование пациента, и при подтверждении диагноза панкреатит препарат следует отменить.

При применении Депакина Хроно у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении Депакина Хроно в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

У детей с необъяснимыми симптомами со стороны пищеварительной системы (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или указании в семейном анамнезе на гибель новорожденного или ребенка, до начала лечения Депакином Хроно должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии при голодании и после приема пищи.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Передозировка препаратом:

Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: в стационаре — промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 ч; мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.

Взаимодействие Депакин хроно с другими препаратами.

Комбинации противопоказаны

При совместном применении Депакина Хроно и мефлохина возможно развитие судорог в связи с усилением биотрансформации вальпроевой кислоты и способностью мефлохина вызывать судороги.

При одновременном применении с препаратами зверобоя имеется риск уменьшения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При совместном применении Депакин Хроно может замедлять метаболизм ламотригина в печени и увеличивать его концентрацию в плазме крови, а также повышать вероятность появления тяжелых кожных реакций вплоть до развития токсического эпидермального некролиза (при необходимости комбинированной терапии требуется тщательный клинический и лабораторный контроль).

Комбинации, при применении которых требуется особая осторожность

При одновременном применении с карбамазепином происходит повышение концентрации его активного метаболита в плазме крови с признаками передозировки. Кроме того, карбамазепин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты в печени, что приводит к уменьшению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в пазме крови, коррекция их доз, особенно в начале лечения).

При применении Депакина Хроно в комбинации с меропенемом, панипенемом, а также, по-видимому, с азтреонамом и имипенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с повышением риска появления судорог (рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме крови, может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибиотиком и после его отмены).

При совместном применении фелбамата и Депакина Хроно возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и риска развития передозировки (рекомендуется клинический и лабораторный контроль и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены).

При совместном применении препарат Депакин Хроно повышает концентрацию фенобарбитала и примидона в плазме крови, что приводит к появлению симптомов передозировки, обычно у детей. Кроме того, наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, связанное с усилением ее метаболизма в печени под влиянием фенобарбитала или примидона (рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении первых признаков седативного эффекта, определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в плазме крови).

При одновременном применении Депакина Хроно с фенитоином имеется риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что связано с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под влиянием фенитоина (рекомендуется клинический мониторинг с определением концентраций обоих препаратов в плазме и при необходимости — коррекция их доз).

При одновременном применении с топираматом повышается риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что обусловлено усилением действия вальпроевой кислоты (рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии).

Вальпроевая кислота потенцирует действие нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы соответствующего препарата).

При одновременном применении Депакина Хроно с циметидином или эритромицином возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения ее биотрансформации в печени.

При одновременном применении Депакин Хроно может повышать концентрацию зидовудина в плазме крови, что приводит к повышению токсичности зидовудина.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении с нимодипином для приема внутрь (и, по-видимому, парентерально) происходит усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие уменьшения его метаболизма под влиянием вальпроевой кислоты и повышения концентрации в плазме крови.

При одновременном применении Депакина Хроно и ацетилсалициловой кислоты наблюдается усиление эффектов вальпроата вследствие повышения его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с Депакином Хроно непрямых антикоагулянтов антагонистов витамина K требуется тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Вальпроевая кислота не вызывает индукцию ферментов, поэтому при одновременном применении Депакин Хроно не влияет на эффективность комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих эстрогены и прогестерон.

Условия продажи в аптеках.

Препарат отпускается по рецепту.

Сроки у условия храниния препарата Депакин хроно.

Препарат следует хранить в защитной упаковке в сухом месте при температуре ниже 25°C. Срок годности — 3 года.

У взрослых. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств. У детей. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэп илептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

Противопоказания Депакин Хроно таблетки 300мг

Повышенная чувствительность к вальпроату, натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит; хронический гепатит; тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников; тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Способ применения и дозировка Депакин Хроно таблетки 300мг

Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании). Препарат представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества из группы препаратов Депакин. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток. Таблетки пролонгированного действия могут делиться для облегчения приема индивидуального подобранной дозы. Режим дозирования при эпилепсии. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 - 100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л). При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг); для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг); для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму препарата Депакин («пролонгированного действия, могут быть переведены на лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах. Взрослые. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы выпуска с замедленным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы. Дети и подростки. Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение препарата у пациентов особых групп. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Депакин® хроно, 300 мг

• активные вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг; вальпроевая кислота - 87 мг;
• вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 105,6 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 7,2 мг; натрия сахаринат - 6 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 32,4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 4,8 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 16 мг; макрогол 6000 - 4,8 мг; тальк - 4,8 мг; титана диоксид - 0,8 мг.

Депакин® хроно, 500 мг

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия - 1 табл.:

• активные вещества: вальпроат натрия - 333 мг; вальпроевая кислота - 145 мг;
• вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 176 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 12 мг; сахаринат натрия - 10 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 50 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 7,2 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 24 мг; макрогол 6000 - 7,2 мг; тальк - 7,2 мг; титана диоксид - 1,2 мг.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг. По 50 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 2 фл. помещают в картонную пачку.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 500 мг. По 30 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 1 фл. помещают в картонную пачку.

Описание лекарственной формы

Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, практически белого цвета, с риской с обеих сторон.

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое, противосудорожное, нормотимическое.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме препарата Депакин® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут Cmin в плазме составляет (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax в плазме - (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax составляет 6,58±2,23 ч. Css достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста - 0,13–0,19 л/кг.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.

При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

T1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:

• отсутствием времени задержки всасывания после приема;
• продленной абсорбцией;
• идентичной биодоступностью;
• меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;
• более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Фармакодинамика

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышение содержания ГАМК в ЦНС и активирование ГАМКергической передачи.

Показания к применению Депакин хроно

Взрослые

• лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

• лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
• лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

Противопоказания к применению Депакин хроно

• повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
• острый гепатит;
• хронический гепатит;
• тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
• тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
• тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
• печеночная порфирия;
• установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами (POLG), у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин®, которые предназначены для приема детьми);
• комбинация с мефлохином;
• комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
• детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; беременность; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия; пациенты, принимающие несколько противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты), топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Депакин хроно Применение при беременности и детям

Препарат Депакин® хроно не должен применяться у детей и подростков женского пола, женщин детородного возраста и беременных женщин, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой. Следует предпринять все усилия для того, чтобы перевести пациентку, планирующую беременность, до зачатия на соответствующее альтернативное лечение, если это возможно.

Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин® хроно во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадии, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития. Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержку раннего развития (в т.ч. задержка овладения навыками ходьбы и речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутичных расстройств (приблизительно 3-кратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно 5-кратное увеличение риска). Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности.

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® хроно не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно только в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® хроно или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин® хроно, планирует беременность.

Женщины должны быть проинформированы о необходимости планирования беременности и контроля за ее течением.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® хроно.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже):

• при показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
• при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин® хроно все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.

Перед родами. До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).

Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность.

Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин® хроно, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Депакин хроно Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонения от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени, МНО). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут); нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, утяжеление судорог; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна - седация.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - диплопия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии (частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды); нечасто - панкреатит, иногда - с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы; частота неизвестна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая адрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже Со стороны половых органов и молочных желез и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже Со стороны эндокринной системы, Со стороны ногтей и ногтевого ложа); нечасто - ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или наоборот - появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен; редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко - гипераммониемия (могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и других неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования, ожирение.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко - миелодиспластические синдромы.

Со стороны сосудов: часто - кровотечения и кровоизлияния; нечасто - васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики: часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушение способности к обучению**; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

** Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Лекарственное взаимодействие

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости - коррекция доз.

Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости - определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (в т.ч. седативного действия); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно увеличение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности - к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости - коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых 2 мес комбинированной терапии.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.

Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин (для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид. Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, примидон, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Азтреонам. Риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения этим антибактериальным препаратом и после его прекращения.

Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и, соответственно

Список литературы:

1. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
2. Нозологическая классификация (МКБ-10);
3. Официальная инструкция от производителя.

Цены на Депакин хроно в аптеках Москвы

Форма выпуска: Депакин хроно 500мг 30 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
АСНА	Флотская ул, д.76	Пн-Пт: 08:00-21:00 Сб-Вс: 09:00-21:00	240.00 руб.
АСНА	Уральская ул, д.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	248.00 руб.
Авиценна Фарма	Новоостаповская ул, д.4 кор.1	Круглосуточно	249.00 руб.
Авиценна Фарма	Петровско-Разумовский проезд, д.24 кор.2	Круглосуточно	249.00 руб.
АВИЦЕННА ФАРМА №10	Вокзальная ул, д.27	Круглосуточно	249.00 руб.
Авиценна Фарма	Вокзальная ул, д.21	Круглосуточно	249.00 руб.
Авиценна Фарма	Измайловское ш, д.13	Круглосуточно	249.50 руб.
Народная аптека	Комсомольская ул, д.3Б	Пн-Вс: 09:00-21:00	250.00 руб.
Рамфармакон	Десантная ул, д.22	Пн-Вс: 08:00-21:00	250.30 руб.
КИТ ФАРМА	Кучино мкр., д.7А	Пн-Вс: 09:00-21:00	255.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроно 300мг 100 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Рамфармакон	Десантная ул, д.22	Пн-Вс: 08:00-21:00	665.90 руб.
Авиценна Фарма	Совхозная ул, д.20	Круглосуточно	659.00 руб.
КИТ ФАРМА	Пролетарская ул, д.1/3	Пн-Вс: 08:00-22:00	662.00 руб.
КИТ ФАРМА	Граничная ул., д.18 стр.2	Пн-Вс: 08:00-22:00	621.00 руб.
Рамфармакон	Воровского ул, д.3	Пн-Вс: 08:00-21:00	664.00 руб.
КИТ ФАРМА	Центральная ул., д.40	Пн-Вс: 08:00-22:00	627.00 руб.
КИТ ФАРМА	Пролетарская ул, д.2 кор.2	Пн-Вс: 09:00-22:00	625.00 руб.
КИТ ФАРМА	Южная ул, вл.3-В	Круглосуточно	625.00 руб.
КИТ ФАРМА	Маяковского ул, д.14А	Пн-Вс: 09:00-22:00	624.00 руб.
Радуга	Красная ул, д.170	Пн-Вс: 09:00-21:00	625.00 руб.

Инструкция по применению Депакин Хроно
Купить Депакин Хроно тб 300мг
Лекарственные формы
таблетки покрытые оболочкой пролонгированного действия 300мг
Производители
Санофи Винтроп Индустрия (Франция)
Группа
Противосудорожные средства - вальпроаты
Состав
Действующие вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг, вальпроевая кислота - 87,0 мг.
Международное непатентованное название
Вальпроевая кислота
Синонимы
Ацедипрол, Вальпарин ХР, Депакин, Депакин Хроносфера, Депакин энтерик 300, Конвулекс, Конвульсофин, Энкорат
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышение содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирование ГАМК-ергической передачи. Фармакокинетика. Абсорбция. Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. При приеме таблеток в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная концентрация составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации составляет 6,58±2,23 часа. Равновесная концентрация достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата. Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата. Распределение. Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %. При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 % до 10 % от ее концентрации в сыворотке крови. Метаболизм. Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты. Выведение. Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения составляет 15-17 часов. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения периода полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых. У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %). Особенности фармакокинетики при беременности. При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты. По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема; продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.
Показания к применению
У взрослых. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств. У детей. Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэп илептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к вальпроату, натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит; хронический гепатит; тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников; тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Побочное действие
Врожденные, наследственные и генетические нарушения. Тератогенный риск. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Частые: тромбоцитопения; редкие: панцитопения, анемия, лейкопения, нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию клеток красного кровяного ростка; агранулоцитоз. Сообщалось об изолированном снижении содержания фибриногена в крови и удлинении протромбинового времени, обычно не сопровождающихся клиническими проявлениями, особенно при применении высоких доз (вальпроевая кислота оказывает ингибирующее действие на вторую фазу агрегации тромбоцитов). Нарушения со стороны нервной системы. Нечастые: атаксия; очень редкие: деменция, сочетающаяся с атрофией головного мозга, обратимые в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата. Несколько случаев развития ступора и летаргии, иногда приводящие к преходящей коме/энцефалопатии. Они могут быть изолированными или сочетаться с учащением частоты судорожных припадков (несмотря на лечение), уменьшающейся при отмене препарата или уменьшении его дозы. Эти случаи, главным образом, наблюдались во время проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты. Экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, включая обратимый паркинсонизм. Преходящие и/или дозозависимые легкий постуральный тремор и сонливость. Гипераммониемия, сочетающаяся с неврологической симптоматикой (в этом случае пациенту требуется дополнительное обследование). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Редкие: обратимая или необратимая глухота. Нарушения со стороны органа зрения. Неизвестная частота: диплопия, нистагм, мелькание «мушек» перед глазами. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; частые: в начале лечения тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея, которые при продолжающемся приеме препарата обычно исчезают через несколько дней; очень редкие: панкреатит, иногда с летальным исходом. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень редкие: энурез. Имелось несколько отдельных сообщений о развитии обратимого синдрома Фанкони, механизм развития которого пока неясен. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: преходящая или дозозависимая алопеция; очень редкие:Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, сыпь. Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Частые: изолированная и умеренная гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени и неврологических проявлений, не требующая отмены препарата; очень редкие: гипонатриемия. Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона. Нарушения со стороны сосудов. Васкулит. Общие расстройства. Очень редкие: небольшие периферические отеки. Увеличение массы тела. Так как ожирение является фактором риска для развития синдрома поликистозных яичников, следует тщательно следить за пациентками с увеличением массы тела. Нарушения со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), аллергические реакции, например, крапивница. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Редкие: поражение печени. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Неизвестная частота: аменорея и дисменорея. Мужское бесплодие. Нарушения психики. Нечастые: раздражительность, гиперактивное состояние, спутанность сознания, особенно в начале лечения; редкие: изменения поведения, настроения, депрессия, чувство усталости, агрессивность, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство, дизартрия. Неизвестная частота. Галлюцинации.
Взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты. Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с препаратом рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз. Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития. Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала. Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости. Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови. Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина. Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина. Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина. Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%. Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой). Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови. Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Мефлохин. Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка. Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты. Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса. Пиметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма). Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60-100% снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за два дня совместной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин. Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия препарата. Поэтому может потребоваться увеличение дозы препарата при одновременном применении рифампицина. Другие взаимодействия. С топираматом. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно эти два препарата должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии. С эстроген-прогестогенными препаратами. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными способами контрацепции. С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты. С клоназепамом. Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными лекарственными средствами. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Способ применения и дозировка
Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании). Препарат представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества из группы препаратов Депакин. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток. Таблетки пролонгированного действия могут делиться для облегчения приема индивидуального подобранной дозы. Режим дозирования при эпилепсии. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 - 100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л). При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг); для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг); для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму препарата Депакин («пролонгированного действия, могут быть переведены на лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах. Взрослые. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы выпуска с замедленным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы. Дети и подростки. Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение препарата у пациентов особых групп. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Передозировка
Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.
Особые указания
С осторожностью. При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе. При беременности. При врожденных ферментопатиях. При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия). При почечной недостаточности (требуется коррекция доз). При гипопротеинемии. У пациентов, получающих несколько противосудорожных препаратов из-за повышенного риска поражения печени. При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклическис антидепрессанты, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков). При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов). При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При одновременном применении карбамазепина риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты). При одновременном применении топирамата (риск развития энцефалопатии). Беременность и период кормления грудью. Беременность. Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с применением препарата во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту, наблюдается повышенная частота встречаемости нарушений внутриутробного развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки; черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей, сердечно-сосудистой системы; а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по сравнению с частотой их встречаемости при приеме беременными женщинами некоторых других противоэпилептических препаратов. Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого развития) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности. Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты. Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой. В связи с вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит. Вопрос о необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности. Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний. При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой. При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата медленного высвобождения. За месяц до зачатия и в течение 2-х месяцев после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск пороков развития нервной трубки. Следует осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода. Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром, связан с гипофибриногенемией и возможно обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время третьего триместра беременности вальпроевую кислоту. Период кормления грудью. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови. Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения. Тяжелое поражение печени. Предрасполагающие факторы. Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний. После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения. Симптомы, подозрительные на поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска: неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе; возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией. Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из симптомов лечащему врачу. В случае их появления пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени. Выявление. Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз) требует прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен, так как они метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота. Панкреатит. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно о