Базисные противоревматические препараты. Современные классификации противоревматических препаратов

К категории “базисных препаратов” относятся препараты, обладающие способностью за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию иммунитета, замедлять темпы суставной деструкции. Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с "монотерапии" НПВП, а назначение "базисных" противоревматических препаратов следует зарезервировать за пациентами, "не отвечающими" на эти препараты. Это положение основывалось главным образом на представлении о том, что PA "доброкачественное" заболевание, а лечение НПВП более безопасно, чем "базисными" противоревматическими препаратами, токсичность которых превосходит "пользу" от их назначения. В последние годы стало особенно очевидным, что наибольшая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА (впервые 6-12 месяцев), а назначение базисной терапии в дебюте болезни чаще приводит к ремиссии РА. Поэтому, современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни (желательно в течение первых 3 месяцев). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза РА (высокие титры РФ, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений). Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны. Во-первых, во многих случаях базисные препараты недостаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во-вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.

Можно сформулировать следующие основные принципы использования базисных препаратов в терапии РА:

эти средства должны назначаться сразу же после установления достоверного диагноза

лечение следует начинать с наиболее эффективных базисных препаратов

Типичной ошибкой в терапии РА может считаться начало лечения с наиболее слабых (хотя и наиболее хорошо переносимых) базисных препаратов - чаще всего с делагила или плаквенила. В большинстве случаев, за исключением самых легких вариантов болезни, это приводит к потере времени и облегчает раннее развитие деструктивных изменений суставов. Использование малоэффективных базисных препаратов на ранних стадиях РА очень часто являются причиной того, что действительно эффективные препараты назначаются с опозданием на несколько лет.

длительность лечения базисными препаратами не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии, их применение при развитии клинического улучшения целесообразно проводить в течение неопределенно длительного времени (возможно снижение дозы)

Принцип курсового лечения (типа рекомендаций ограничится назначением 1 г "чистого золота" и т.п.) совершенно не оправдан, т.к. после отмены базисного препарата даже на фоне полной ремиссии через некоторый период времени практически всегда развивается обострение. При этом повторное назначение того же базисного средства дает обычно не столь заметные результаты, как предыдущие.

отсутствие лечебного эффекта конкретного препарата (при условии его достаточно длительного назначения) побуждает заменить его другим базисным средством.

отсутствие лечебного эффекта базисной монотерапии позволяет рассмотреть вопрос о комбинированном назначении базисных препаратов или об использовании биологических методов лечения.

динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными препаратами осуществляет врач-ревматолог

Отдельной проблемой лечения базисными препаратами является их вторичная неэффективность, т.е. развитие обострения заболевания после периода отчетливого улучшения и даже клинической ремиссии, несмотря на продолжающееся назначение того же базисного препарата. Причина этого феномена неясна. Возможно, что в его основе лежат случайные мутации иммунокомпетентных клеток, приводящие в конечном итоге к накоплению клеток, не чувствительных к данному базисному средству, но сохраняющих свойства развивать аутоиммунные реакции против собственных тканей.

Ниже будут рассмотрены конкретные представители базисных препаратов.

Метотрексат

Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат, первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние 10-15 лет метотрексат стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения РА.

Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата.

Механизм действия метотрексата реализуется через фолатзависимые механизмы, и связан с блокадой ферментов, участвующих в обмене фолиевой кислоты. Причем подавление активности дегидрофолатредуктазы, приводящее к истинному иммунодепрессивному эффекту, выявляется при применении только высоких доз метотрексата, чаще применяемых в онкологии и гематологии. Низкие дозы метотрексата, применяемые в терапии РА, оказывают клинический эффект не связанный с прямым антипролиферативным действием препарата, а с высвобождением адениозина, обладающего противовоспалительной активностью. При применении низкодозовой терапии метотрексатом у больных РА отмечено подавление спонтанного синтеза IgM и IgM-РФ, снижение уровня сывороточных Ig основных классов, что совпадало с положительным клиническим эффектом. Выявлено подавление функциональной активности лимфоидных клеток уже через 48 часов после приема метотрексата, при практически неизменных количественных показателей T- B-лимфоцитов и Т-субпопуляций. Установлена также взаимосвязь клинического эффекта при терапии метотрексатом и снижении концентрации острофазовых белков крови.

Противовоспалительные эффекты метотрексата могут реализовываться через угнетение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) и снижение их биологической активности, с подавлением образования супероксидных радикалов, а также через подавления продукции протеолитических ферментов, и снижение активности фосфолипазы А2. Одной из особенностей фармакокинетики метотрексата является его способность накапливаться в воспаленной синовиальной оболочке, что помогает объяснить его эффективность при РА.

Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro метотрексат стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия метотрексата связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием вызывает развитие острых и хронических токсических реакций. Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту) - 5 мг в неделю. У пациентов с избыточным весом (более 90 кг) при нормальной функции почек начальная доза может составлять 10 мг в неделю. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз метотрексата внутрь рекомендуется назначать его дробно по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, в утренние и вечерние часы, в 3 приема, 2 дня в неделю. Эффект оценивается через 6-8 недель, и при его отсутствии в условиях хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Нарастание эффективности от применения доз выше 25-30 мг в неделю не доказано.

Парентеральное введение метотрексата используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема (отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте) или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. При парентеральном применении метотрексата (внутримышечно, подкожно, внутривенно капельно) вся недельная доза препарата вводится однократно.

Улучшение клинических показателей при пероральном приеме метотрексата наступает на 4-8 неделе лечения и достигает максимума к 3-6 месяцу. Эффективность метотрексата в дозе 10-25 мг/неделю при РА в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами подтверждена во многих контролируемых исследованиях и колеблется по данным различных авторов от 60 до 80\%. Тем не менее, частота ремиссии на фоне постоянного приема метотрексата не превышает 5-15\%. Кроме того, клиническое улучшение, развившееся при лечении метотрексатом имеет четкую зависимость от дозы и быстро исчезает после отмены препарата. Имеются данные о том, что более 50\% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно длительнее, чем прием других “базисных” препаратов, и прекращение лечения чаще связано с развитием побочных действий, чем с неэффективностью препарата. Отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения у 10-32,6\% больных.

Несмотря на то, что побочные эффекты отмечаются у 22-30\% больных, получающих низкие дозы метотрексата, соотношение эффективность/токсичность метотрексата существенно лучше, чем других базисных средств. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приближается к таковой и, даже порой ниже, чем при приеме некоторых НПВП.

Побочные эффекты развивающиеся на фоне лечения метотрексатом могут быть условно разделены на 3 основные категории:

эффекты связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой кислоты;

идиосинкразические или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения;

реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Наиболее частыми побочными эффектами являются диспептические расстройства (30,1\%), повышение содержания печеночных ферментов (16,1\%), аллергические проявления (12,9\%), и нарушения со стороны периферической крови (31,2\%). Нефропатии (11,8\%), обострение очагов хронической инфекции (9,7\%), язвенный стоматит (6\%) возникают реже. Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко, не более чем в 1,4\% случаев, что связано с низким накоплением метотрексата в костномозговых клетках. Одним из наиболее тяжелых, хотя и редких осложнений является поражение легких, которое наблюдается у 1-8\% больных. В целом частота отмены метотрексата из-за побочных эффектов составляет 12-15\%.

Динамическое наблюдение за побочными эффектами метотрексата включает регулярный контроль лабораторных показателей: общий анализ крови с тромбоцитами, АСТ, АЛТ (каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц), мочевина, креатинин (каждые 6-12 месяцев), рентгенография грудной клетки (повторить при появлении кашля и одышки).

Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуется:

избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и, по возможности, диклофенака натрия) и использовать НПВП короткого действия

в день приема метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах

принимать метотрексат в вечернее время

уменьшить дозу НПВП до и/или после приема метотрексата

перейти на парентеральное введение метотрексата

принимать фолиевую кислоту не менее 1 мг/сутки (5-10 мг/неделю) через 24 часа после приема метотрексата вплоть до следующего приема

назначить противорвотные средства

исключить прием алкоголя и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин.

Противопоказаниями к назначению метотрексата являются: заболевания печени, инфекции, тяжелое поражение легких, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/минуту), панцитопения, злокачественные новообразования, беременность, лактация.

Оценка влияния метотрексата на темпы рентгенологического прогрессирования при РА до сих пор окончательно не определена. Мета-анализ опубликованных результатов не позволил четко установить преимущества метотрексата перед другими базисными препаратами в отношении влияния на прогрессирование эрозивного процесса, выявляемое при рентгенологическом исследовании. Однако есть результаты, охватывающие несколько контролируемых исследований, что длительный прием метотрексата (до 90 мес.) позволяет замедлять темпы рентгенологического прогрессирования у больных РА на фоне развития клинической ремиссии.

Развитие резистентности к метотрексату представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. О возможности формирования резистентности к низким дозам метотрексата могут свидетельствовать данные клинических исследований о возможности обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз метотрексата и о необходимости постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к метотрексату может быть связана с нарушением транспорта метотрексата в клетку, ослаблением полиглютаминирования, нарушением связывания препарата с дегидрофолатредуктазой, или усилением разрушения полиглютаминированных метаболитов метотрексата.

Сульфасалазин

Сульфасалазин был впервые применен с определенным успехом для лечения РА в 1942 г., но уже через 6 лет получил отрицательную оценку и надолго вышел из употребления. Возможно, что отказ от него отчасти был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты в действительности относятся к длительно действующим антиревматоидным средствам с характерным для них медленным и постепенным развитием улучшения. В 1970-х годах вновь возник интерес к сульфасалазину, и были продемонстрированы его базисные свойства в терапии РА как в открытых, так и - позднее - в двойных слепых исследованиях.

Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, салазопиридазин - аминосалициловой кислоты и сульфаметоксипиридазина. Не существует единого мнения о характере воздействия сульфасалазина на иммунную систему и о значении этого воздействия на развитие лечебного эффекта. Есть не вполне бесспорные данные о его тормозящем влиянии на обмен фолиевой кислоты (в частности, уменьшение ее всасывания). В исследованиях in vitro он тормозил пролиферацию синовиальных клеток и продукцию интерлейкинов 1 и 6 стимулированными фибробластами. Указывалось также, что сульфасалазин способен связываться с аденозиновыми рецепторами и тем самым оказывать антивоспалительное действие. Истинный механизм лечебного действия сульфасалазина при РА остается неизвестным.

Препарат рассчитан на длительный прием, основной лечебной дозой считается 2 г в день. Обычно терапия начинается с назначения 0,5 г (т.е. одной таблетки) в день в течение недели для оценки переносимости; затем суточная доза увеличивается на 0,5 г в неделю, пока не достигнет 2 г/день. Эта доза принимается в течение нескольких месяцев. В случае развития стабильного клинико-лабораторного улучшения на фоне приема конкретной дозы (обычно 2 или 1,5 г в день) - эта доза может быть уменьшена с тем, чтобы в последующем оценить ее реальный эффект.

Сульфасалазин уменьшает клинические проявления суставного синдрома и позволяет у части пациентов уменьшить дозу НПВП, а у отдельных больных - также дозу преднизолона. Развитие ремиссии РА на фоне приема сульфасалазина являлось редкостью. Не отмечалось зависимости между положительной динамикой показателей воспалительной активности РА и рентгенологическим прогрессированием.

Переносимость сульфасалазина вполне удовлетворительная, что облегчает длительное лечение в амбулаторных условиях. К побочным эффектам чаще всего относятся тошнота, боли в животе, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов, реже - понос, повышение уровня трансаминаз, стоматит, развитие цианотично-сероватой окраски кожных покровов, что связывалось с образованием сульфогемоглобина (без нарушения связывания кислорода). Очень редко наблюдались агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, тяжелые поражения кожи типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, фиброзирующий альвеолит. Большинство побочных эффектов развивается в первые 3 месяца лечения. Поэтому общий анализ крови рекомендуется делать через каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 недель. Печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) – каждые 6 недель, мочевину, креатинин – каждые 3 месяца. АНФ – при подозрении на развитие лекарственной волчанки.

Противопоказаниями к назначению сульфасалазина являются непереносимость сульфаниламидных препаратов и признаки нарушения функции печени и почек.

5315 0

Воспалительные ревматические заболевания, основными формами которых являются ревматоидный артрит (РА), диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), системные васкулиты, серонегативные и микрокристаллические артропатии, относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии человека. Фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины.

Этиология многих болезней неизвестна, что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Однако в расшифровке их патогенеза в последние годы наметился очевидный прогресс, что в первую очередь обусловлено расширением знаний о структурных и функциональных особенностях системы иммунитета, механизмах развития иммунного ответа и воспаления.

В настоящее время для лечения ревматических заболеваний используется большое число лекарственных средств с различной химической структурой и фармакологическими механизмами действия, общим свойством которых является способность подавлять развитие воспаления. К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, обладающие противовоспалительной активностью и так называемые базисные противоревматические препараты (соли золота, антималярийные препараты, цитотоксики и др.), которые, как полагают, оказывают более глубокое воздействие на иммунную систему и воспалительные процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний. Интенсивно разрабатываются новые подходы к лечения, основанные на использовании иммунотерапевтических методов.

В нашей стране было опубликовано несколько монографий, посвященных фармакотерапии ревматических заболеваний (В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, 1985; В. А. Насонова, М. Г. Астапенко. Клиническая ревматология, 1989; Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова. Диффузные болезни соединительной ткани, 1994). Однако в последние годы появилось очень большое количество новых клинических и экспериментальных данных, касающихся механизмов действия, тактики применения и эффективности как ранее известных противоревматических препаратов, так и новых лекарственных средств и методов лечения.

В книге систематически изложены современные сведения о наиболее важных противовоспалительных препаратах, однако основной задачей явилось ознакомление с новыми тенденциями в развитии фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний.

Мы надеемся, что книга окажется полезной практическим врачам в лечении больных ревматическими заболеваниями и стимулирует интерес к фармакологическим аспектам ревматологии у специалистов, занимающихся разработкой теоретических проблем медицины, иммунологов, биохимиков, фармакологов.

Одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых ревматических заболеваний является РА, для лечения которого используется весь арсенал противоревматических препаратов и методов терапии (В. А. Насонова и М. Г. Астапенко, 1989). Именно поэтому классификации противоревматических препаратов разрабатываются с точки зрения их места в лечении РА.

На основании различий в фармакологических свойствах противоревматические препараты подразделяются на противовоспалительные анальгетики (НПВС); противовоспалительные глюкокортикоиды (ГК), иммуномодулирующие/иммуносупрессивные агенты (соли золота, антималярийные препараты, цитотоксики и др.). Согласно другой классификации НПВС рассматриваются как симптоматические, не влияющие на механизмы развития заболевания, в противоположность модифицирующим болезнь или медленно действующим антиревматическим препаратам, которые, как полагали, влияют на этиопатогенез болезни.

Для классификации противоревматических препаратов был также использован подход, учитывающий в первую очередь их токсичность, по которой они подразделяются на препараты первой, второй и третьей линии. Предлагалось классифицировать противоревматические препараты на основании быстроты наступления терапевтического эффекта и его длительности после прекращения лечения. НПВС и ГК в отличие от модифицирующих болезнь/медленно действующих противоревматических препаратов проявляют свой эффект очень быстро (в течение несколько часов или дней). Кроме того, предполагалось, что если после отмены НПВС и ГК обострение развивается достаточно быстро, то эффект медленно действующих противоревматических препаратов сохраняется в течение более длительного времени.

Однако в настоящее время стало очевидным, что традиционные классификации не отвечают современным требованиям в отношении как терминологии, так и подразделения на фармакологические категории. Фактически только НПВС и ГК представляют собой относительно гомогенные в плане фармакологической и терапевтической активности группы лекарственных средств.

Начиная с 1991 года под эгидой ВОЗ и Международной лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями создается новая классификация противоревматических препаратов (H. E. Paulus и соавт., 1992; J. P. Edmonds и соавт., 1993), согласно которой эти препараты подразделяются на две основные категории:

I. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты, оказывающие положительное влияние на симптомы и клинические проявления воспалительного синовита:
1) нестероидные противовоспалительные препараты
2) глюкокортикоиды
3) медленно-действующие препараты: антималярийные, соли золота, антиметаболиты, цитотоксические агенты
II. Контролирующие болезнь антиревматические препараты, влияющие на течение РА, которые должны соответствовать следующим требованиям:
а. улучшать и поддерживать функциональную способность суставов в сочетании со снижением интенсивности воспалительного синовита;
б. предотвращать или существенно снижать скорость прогрессирования структурных изменений в суставах.

При этом перечисленные эффекты должны проявляться в течение не менее 1 года от момента начала терапии; в процессе классификации препарата должен указываться срок, (не менее 2 лет) в течение которого его терапевтический эффект соответствует перечисленным критериям.

Эта классификация отличается от предыдущих более реалистичным подходом к оценке терапевтической эффективности препаратов при РА. В настоящее время стало очевидным, что общим доказанным свойством всех существующих противоревматических препаратов является способность вызывать клиническое улучшение, в то время как их возможность влиять на прогрессирование и исходы ревматоидного процесса нельзя считать строго доказанной. Поэтому ни один противоревматический препарат в настоящее время не может быть классифицирован как "контролирующий заболевание".

Это, впрочем, не исключает возможности переноса в процессе дальнейших исследований тех или иных лекарственных средств из первой группы во вторую. Это положение представляется принципиальным, так как должно способствовать расширению фармакологических и клинических исследований в ревматологии в плане разработки критериев эффективности лечения, а также создания новых, более эффективных антиревматических средств или их рациональных комбинаций.

Е.Л. Насонов

Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (Базисные противоревматические препараты, БМАРП) – группа лекарственных средств, которые непосредственно влияют на ход ревматологических заболеваний, останавливая или замедляя их прогрессирование.

Каждый препарат этой группы действует на какое-то определенное звено воспалительного процесса, предотвращая дальнейшее разрушение хряща, сустава и внутренних органов.

Кому назначают болезнь-модифицирующие антиревматические препараты?

Ревматологи выписывают БМАРП пациентам с воспалительными артритами, которые находятся в группе риска по постоянному повреждению суставов. Большинство базисных противоревматических препаратов изначально использовались для лечения ревматоидного артрита. Некоторые лекарства показывают хорошие результаты у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева), ювенильным ревматоидным артритом и волчанкой. Некоторые БМАРП, например, циклофосфамид и микофенолата мофетил, назначаются пациентам, страдающим от волчанки и васкулита, при которых возможны серьезные повреждения внутренних органов.

Что важно знать о препаратах этой группы?

Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, например, часто выписывают вместе с другими препаратами этой группы или с . Это называется комбинированной терапией. Хотя БМАРП высокоэффективны в торможении или даже остановке процесса воспаления, они не действуют быстро. Пациентам приходится принимать их несколько недель или даже месяцев, прежде чем появятся первые положительные результаты. Поэтому обычно ревматологи назначают еще и/или глюкокортикостероиды в схеме с базисными противоревматическими препаратами. По мере появления положительного эффекта, НПВС или могут быть отменены.

Перед тем, как ваш доктор назначит вам препарат (не только группы БМАРП, но и любой другой) он спросит вас о вашем состоянии здоровья: инфекционные заболевания сейчас и за последние три месяца, уровень артериального давления, заболевания печени и/или почек в анамнезе, постоянно принимаемые препараты по поводу других заболеваний. На основе полученной информации доктор решит насколько безопасным будет прием болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов.

Рекомендации по приему болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов.

Для того, чтобы до минимума снизить риск возникновения , воспользуйтесь этими простыми советами:

• Все таблетки лучше принимать во время или сразу после еды. Запивать их нужно не менее, чем стаканом воды или молока. Не запивайте таблетки кофе или газированными напитками, так как это только усилит раздражение желудка.
• Если на фоне приема препаратов вы чувствуете дискомфорт в желудке, то попробуйте разделить дозу. Например, половину принимайте с утра, а половину вечером.
• Проконсультируйтесь со своим врачом, если вы испытываете , и доктор вам выпишет специальное лекарство (например, церукал).
• Если вы испытываете боли в подложечной области и уверены, что во всем виноваты базисные противоревматические препараты, попросите ревматолога перевести вас с таблеток на уколы. В большинстве случаев, это хороший выход.

Часто встречающиеся побочные эффекты болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов.

Все лекарства группы БМАРП имеют побочные эффекты. Некоторые из них неспецифические и могут развиваться при приеме любого препарата (например, тошнота, рвота, головная боль), а некоторые характерны только для определенных лекарственных средств:

• Потемнение кожи и ногтей – циклофосфамид.
• Усиление роста волос – циклоспорин.
• Боль в горле – лефлюномид (арава).
• Диарея – микофенолата мофетил.
• Боль в суставах – сульфасалазин.

Подавляющее большинство БМАРП вызывают:

• Повышенную чувствительность к воздействию солнечных лучей, поэтому пациентам лучше поменьше бывать на солнце, особенно в период с 12 до 16 часов, и обязательно пользоваться солнцезащитными спреями.
• Цитопению (снижение уровня форменных элементов крови). Поэтому лечащий врач будет регулярно назначать клинический анализ крови, чтобы своевременно выявить изменения.

Не забудьте сказать своему доктору о планируемой беременности перед тем, как начать принимать БМАРП. Беременным женщинам прием базисных противоревматических препаратов в большинстве случаев противопоказан.

Дата публикации статьи: 08.08.2016

Дата обновления статьи: 28.01.2020

Артрит – общее название группы болезней суставов воспалительного характера различной природы происхождения. Воспаление одного или одновременно нескольких суставов может быть как самостоятельным заболеванием, так и проявлением системной патологии организма.

Что такое артрит в доступном понимании? Если говорить простым языком, то это воспаление хряща, синовиальной оболочки, капсулы, суставной жидкости и остальных элементов сустава.

Существует более 10 видов артрита (подробнее про них – далее в статье). Механизм развития разных видов болезни практически одинаков за исключением некоторых нюансов.

Патология негативно влияет на качество жизни пациента, ее основные симптомы: болевой синдром, опухание и покраснение пораженной области, местное повышение температуры, ограничение движений, деформация сустава. Человеку становится трудно выполнять повседневные дела, а при тяжелом течении болезни – даже элементарные движения. Хронические длительно протекающие артриты нередко приводят к частичному или полному обездвиживанию с оформлением группы инвалидности.

Любой вид артрита поддается лечению (какие-то виды лечатся лучше и легче, какие-то – хуже), особенно в настоящее время (статья написана в 2016 году), когда разработаны и успешно применяются множество лечебных методик, позволяющих эффективно бороться не только с симптомами болезни, но и с ее причиной и следствиями.

Лечить артрит могут врачи следующих трех специальностей: врач-ревматолог, артролог, ортопед-травматолог. Если воспаление суставов развилось на фоне туберкулеза, сифилиса, бруцеллеза или другой инфекции, то упор делают на лечение основного заболевания, которым занимается, соответственно, фтизиатр, инфекционист или дерматолог-венеролог.

Ниже я детально опишу виды, причины и симптомы артрита, расскажу о современных методах диагностики и способах лечения болезни.

Виды артритов

Градация артритов по категориям	Виды
Воспалительные артриты	Псориатический
	Ревматический
	Ревматоидный
	Реактивный
	Инфекционный
	Туберкулезный
Дегенеративные артриты	Травматический
	Остеоартрит
С учетом причины и механизма развития	Первичные – анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Стилла, псевдоподагра, ревматический, псориатический, септический, ювенильный артрит, различные виды специфических инфекционных артритов (вирусный, дизентерийный либо гонорейный).
	Вторичные – возникают на фоне основной патологии, например, злокачественной опухоли, остеомиелита, аутоиммунных заболеваний, саркоидоза, гепатита, боррелиоза, некоторых болезней крови, легких или ЖКТ.
По числу пораженных суставов	Моноартрит – изолированное воспаление только одного сочленения, обычно крупного
	Олигоартрит – поражение не больше 3 суставов
	Полиартрит – воспаление одновременно 3–6 как крупных, так и мелких суставов

По характеру происходящих изменений артриты делят на:

• воспалительные, для которых характерно наличие воспаления,
• дегенеративные, когда происходит сначала нарушение питания хряща, дистрофия, изменение внешнего вида пораженного сустава с последующей его деформацией.

Артрит протекает в острой, подострой и хронической форме. Для воспалительного поражения наиболее характерно острое или подострое течение, для дегенеративно-дистрофического – хроническое.

Острый воспалительный процесс бывает: серозного, серозно-фиброзного, гнойного характера.

Самое «безобидное» воспаление с образованием и накоплением серозной (прозрачной) жидкости в синовиальной сумке бывает при синовите – воспалении оболочки сустава.

Особо тяжелый артрит – гнойный. При нем воспаление затрагивает, кроме суставной сумки, еще и прилегающие к ней ткани, а в суставной жидкости появляется гной из-за активного размножения патогенных микроорганизмов. Развитие гнойного процесса чревато формированием капсульной флегмоны (когда гнойный процесс захватывает весь сустав).

Причины заболевания

Общие (основные) причины

• Наследственность;
• травмы;
• ожирение;
• нарушение обмена веществ в организме;
• частые переохлаждения;
• инфекции;
• нерациональные распределение физической активности: то долгое нахождение в сидячем положении, то чрезмерные физические нагрузки;
• острые бактериальные, вирусные либо грибковые инфекции;
• болезни нервной системы;
• аутоиммунные заболевания.

Дополнительные причины

• Операция на суставе,
• преклонный возраст,
• роды,
• ослабленный иммунитет,
• вакцинация,
• аллергия,
• неоднократные аборты,
• неправильное питание,
• неблагоприятная экологическая обстановка,
• недостаток минералов и витаминов.

Неправильное питание – основная причина подагрического артрита

Причины конкретных видов артрита

(если таблица видна не полностью – листайте ее вправо)

Виды артритов	Причины
Травматический	Травмы элементов сустава: ушибы, переломы подлежащих к сочленению костей, рваные раны в области сустава и т.п.
Вибрационный	Регулярные чрезмерные нагрузки на суставы, вынуждающие производить движения при большой нагрузке
Реактивный	Разные инфекции, возбудителями которых являются уреаплазмы, хламидии, микоплазмы, дизентерийная палочка, клостридии, сальмонелла, вирусы гриппа и др.
Ревматоидный	Точно не установлены, но высока вероятность влияния наследственности; аутоиммунных заболеваний; герпесвирусов (вируса Эпштейна-Барра, простого герпеса, цитомегаловируса); гепатовирусов, ретровирусов
Псориатический	Инфекции
	Генетические и аутоиммунные механизмы
Остеоартрит	Недостаточное питание хрящей в результате нарушения обменных процессов в организме
	Дисплазии – врожденные аномалии развития элементов сустава
	Системные болезни – склеродермия, волчанка и др.
	Гормональные нарушения
	Специфическое и неспецифическое воспаление суставных структур. Первое – на фоне туберкулеза, гонореи, дизентерии. Второе – как самостоятельное поражение без участия болезнетворных возбудителей
	Поражение, разрушение суставов при болезни Пертеса, остеохондрите
	Гемофилия – наследственное нарушение свертываемости крови
Подагрический	Наследственность
	Нарушение белкового обмена на фоне неправильного питания с чрезмерным употреблением пищи, богатой особыми веществами – пуринами(скумбрия, сельдь, сардины, мясо)
	Избыток массы тела

На развитие ревматоидного артрита влияет сбой работы иммунитета. По непонятным причинам особые клетки иммунной системы начинают «атаковать» собственные ткани суставов. В результате начинается аутоиммунное воспаление, протекающее с разрастанием агрессивной ткани с опухолеподобным развитием, из-за которой повреждаются связки, суставные поверхности, разрушаются хрящи и подлежащие к ним кости. Это приводит к развитию фиброза, склероза, эрозий, в итоге – к контрактурам, подвывихам, стойкой неподвижности сустава – анкилозу.

Характерные симптомы

Ведущий симптом болезни артрит – это боли в одном или нескольких суставах. Сначала они слабые и практически никак не сказываются на обычной жизни человека. Со временем болевой синдром нарастает: боли приобретают волнообразный характер, усиливаясь при движении, в ночное время и ближе к утру. Интенсивность болей варьирует от слабой до очень сильной, резко затрудняющей любое движение.

Вторичные симптомы:

• утренняя скованность,
• опухание,
• покраснение кожи,
• повышение местной температуры в зоне воспаления,
• ухудшение двигательной активности больного,
• ограничение его подвижности,
• формирование стойких деформаций суставов.

В зависимости от течения процесса ограничение функциональности пораженных суставов бывает как легкой, так и тяжелой степени с возможным полным обездвиживанием конечности.

Рассмотрим симптомы некоторых видов артрита детальнее.

Травматический артрит

Травматическое повреждение суставных элементов сопровождается воспалительной реакцией, а если в полость проникли болезнетворные микробы – то гнойным воспалением суставной жидкости и сумки, постепенно переходящим на близлежащие ткани сустава.

Симптомы ревматоидного артрита

Такой вид артрита характеризуется симметричных поражением коленных, лучезапястных, локтевых, голеностопных суставов, а также мелких сочленений пальцев рук и стоп. Воспаление тазобедренных, плечевых и суставов позвоночника менее характерно, но тоже возможно.

При остром или подостром течении недуга человека беспокоят резкие боли в мышцах и суставах, сильная слабость, лихорадка, скованность в мелких суставах по утрам.

Хронический вялотекущий процесс протекает с болями слабой степени выраженности, постепенным нарастанием суставных изменений, которые обычно не сопровождаются существенным ограничений функций конечностей.

Постепенно воспаление переходит на близлежащие к суставу мышцы. В результате развивается их очаговое воспаление, сила мышц и их тонус снижаются, больной ощущает мышечную слабость, сильную усталость после обычной физической нагрузки.

Типичный симптом – появление подкожных узелков округлой формы с диаметром не больше 2 см. Они же могут сформироваться на клапанах сердца и в легких.

Для этого вида болезни характерна асимметричность поражения одновременно 2 либо 3 суставов. Причем сначала воспаляются мелкие сочленения пальцев стоп и кистей, затем крупные – колени, локти, плечи и др.

Развитие олигоартрита (воспаления не более 3 суставов) сопровождается воспалением оболочек вокруг сухожилий, повышением температуры воспаленного места и покраснения кожи, припухлостью и болезненностью суставов.

Болевой синдром выражен в покое или ночью, утренняя скованность и болезненность проходит в течение дня.

Диагностика

Установка точного диагноза базируется на совокупности клинических проявлений, данных осмотра врача и результатах лабораторной диагностики, подтверждающих наличие артрита (данные диагностики также помогают определить вид, стадию, степень активности процесса).

При обследовании с визуальным осмотром и пальпацией беспокоящих суставов врач отмечает отечность, покраснение кожи, которая горячая на ощупь; при запущенной болезни отмечается видимая деформация сочленения.

В таблице ниже – конкретные виды исследований, которые нужно пройти при подозрении на артрит:

(если таблица видна не полностью – листайте ее вправо)

Методы лабораторной диагностики	Методы инструментальной диагностики
Клинический анализ крови	Рентгенография сустава в 2 проекциях
«Биохимия» крови (показатели – мочевая кислота, сиаловые кислоты, белковая фракция, СРБ, фибрин, гаптоглобин и др.)	Цифровая микрофокусная рентгенография – снятие рентгеновского снимка с прямым увеличением, а цифровая система визуализации обеспечивает высокую четкость изображения. Метод позволяет обнаружить минимальные изменения костных структур
Ревматоидный фактор	Артрография – снятие рентгеновского снимка после введения в полость сустава контрастного вещества
Антистрептолизин-О	УЗИ пораженных суставов
Цитологическое и микробиологическое исследование синовиальной жидкости	Сцинтиграфия – получение двухмерного изображения патологической области после введения в организм радиоактивного изотопа
При необходимости проводят биопсию суставной оболочки и потом изучают ее	Диагностическая артроскопия – высокоинформативный метод осмотра структур сустава через артроскоп с миниатюрной видеокамерой

Методы лечения

Любой вид артрита имеет несколько стадий развития. Для каждой подбирают определенные способы лечения: для первой и второй достаточно консервативной терапии, для третьей и при наличии осложнений может потребоваться хирургическое вмешательство.

В таблице представлена общая схема лечения артритов.

(если таблица видна не полностью – листайте ее вправо)

Методы лечения	Подробности
Медикаментозная терапия	Нестероидные противовоспалительные препараты внутрь, в/м и (или) внутрисуставно.
	Кортикостероиды внутрь и внутрисуставно.
Эфферентная терапия	Криоаферез – лечебная методика, в основе которой лежит обработка холодом или специальными химическими веществами взятой у пациента плазмы. После чего ее вводят обратно пациенту.
	Каскадная фильтрация плазмы (плазмаферез) – очищение плазмы от токсинов, антител, гормонов, других веществ, уровень которых в организме резко повышен.
Физиолечение и массаж (после стихания острого воспалительного процесса)	Амплипульстерапия, фонофорез, электрофорез, магнито- и лазеротерапия, аппликации с озокеритом и парафином, УФО, УВЧ.
Лечебная физкультура	Упражнения ЛФК направлены на предупреждение функциональных нарушений и развития контрактур.
Хирургическое лечение	Виды: артротомия, иссечение синовиальной оболочки (синовэктомия), артродез, резекция сустава, лечебная артроскопия, хейлэктомия. При разрушении сустава показана реконструктивная артропластика либо эндопротезирование (замена сустава).

Методы лечения артрита

Методы лечения разных видов артрита очень схожи, различия лишь в некоторых конкретных нюансах, например:

• При специфических артритах лечат основное заболевание (при туберкулезе упор делают на противотуберкулезные средства).
• Для снижения активности псориатического артрита вышеперечисленные способы дополняют ультрафиолетовым или лазерным облучением крови, гемосорбцией. А из физиопроцедур эффективна ПУВА-терапия, сочетающая прием внутрь специального фотосенсибилизирующего препарата с наружным облучением длинноволновыми ультрафиолетовыми лучами.

Резюме

Только скрупулезно соблюдая рекомендации врача можно победить артрит. Прогноз обычно благоприятный, но он полностью зависит от своевременности обращения к специалисту и доведения лечения до конца. Современные методики позволяют поправить даже самую запущенную ситуацию, сделав операцию на суставе.

Владелец и ответственный за сайт и контент: Афиногенов Алексей .

Читайте еще, вам понравится:

Для цитирования: Бадокин В.В. Основные симптом–модифицирующие препараты замедленного действия в терапии остеоартроза // РМЖ. 2011. №12. С. 725

Остеоартроз (ОА) является основной нозологической формой дегенеративных заболеваний суставов. Он встречается более чем у 70% больных в возрасте 65 лет и еще чаще выявляется рентгенологическая симптоматика этого заболевания . ОА вовлекает в орбиту своего патологического процесса в первую очередь нагрузочные (коленные и тазобедренные) суставы и этим значительно ухудшает качество жизни больных, приводит к инвалидизации, прежде всего лиц пожилого возраста. Он представляет серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин стойкой потери трудоспособности. По данным EULAR (2003), риск нетрудоспособности вследствие остеоартроза коленных суставов равен риску, связанному с заболеваниями сердца, и находится на 4 месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на 8 месте - у мужчин . Отдаленный прогноз ОА у конкретных больных трудно предсказать, включая течение отдельных клинических симптомов, прогрессирование рентгенологических (струк-турных) изменений и нарушение качества жизни.

ОА рассматривается, как мультифакториальное заболевание, в развитии которого принимают участие различные факторы (механические, гормональные, генетические). Вклад этих факторов в развитие, отдельные проявления и исход этого заболевания у конкретных больных чрезвычайно вариабелен. Хорошо известно, что при гонартрозе, коксартрозе и артрозе мелких суставов кистей принимают участие различные факторы риска. Это дало возможность некоторым авторам рассматривать ОА, как гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и общим исходом . В основе остеоартроза лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, и прежде всего в гиалиновом хряще - основном и первичном плацдарме патологических изменений. Заболевание характеризуется хроническим медленно прогрессирующим течением и приводит к уменьшению объема гиалинового хряща, вплоть до полной его потери.
Патогенез первичного остеоартроза во многом расшифрован (в частности, молекулярные механизмы его развития). Решающее значение придается хронической перегрузке суставов, включая их микро- и макротравматизацию. Это приводит к нарушению активности хондробластов и хондроцитов, а затем к недостаточному синтезу протеогликанов хондроцитами, а также количественному и качественному нарушению образования гликозаминогликанов и протеогликановых агрегатов. С другой стороны, наблюдаются изменения в субхондральной кости, развивается ее склероз, что еще более увеличивает нагрузку на пораженный сустав. Важное значение имеет активация матричных протеиназ (коллагеназы, фосфолипазы А2), гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α), дефицит противовоспалительных цитокинов, например, трансформирующего фактора рос-та-β и ингибитора плазминогена-1, которые ингибируют анаболические процессы в пораженном хряще. Определен-ную роль в патогенетическом каскаде остеоартроза принадлежит супероксидным радикалам, уменьшению синтеза синовиоцитами гиалуроновой кислоты, а также гиперпродукции простагландина Е2, что наряду с другими факторами способствует воспалению в тканях сустава, стимулирует активность остеобластов и индуцирует фибропластическую дегенерацию хряща.
Патологические изменения при остеоартрозе (ОА) отражают как повреждение тканей сустава, так и реакцию на это повреждение. Хотя наиболее выраженные изменения происходят в суставном хряще, но в патологический процесс вовлекаются все ткани сустава и периартикулярные мягкие ткани. Помимо дегенерации и уменьшения объема гиалинового хряща, наблюдается воспаление синовиальной оболочки, а также костное ремоделирование с субхондральным склерозом, формированием остеофитов и субхондральных кист, фиброз суставной капсулы, дегенерация менисков, периартикулярная мышечная атрофия. Кроме этого, в патологический процесс вовлекаются связки, энтезы, чувствительные нервы .
Заинтересованность всех структур, составляющих сустав, который можно рассматривать как самостоятельный орган, приводит к различным механизмам возникновения боли - одного из ведущих симптомов этого заболевания. Так, поражение субхондральной кости способствует развитию боли путем возникновения внутрикостной гипертензии и микропереломов, сформировавшиеся остеофиты приводят к травматизации чувствительных нервов, а поражение периартикулярных мышц сопровождается их спазмом. Однако важнейшее значение в происхождении боли принадлежит воспалению, которое имеет первостепенное значение в развитии и прогрессировании ОА .
Воспалительный процесс локализуется не только в синовиальной оболочке, но и в хряще, кости и в периартикулярных мягких тканях, включая суставную капсулу, связки и сухожилия, что сопровождается соответственно развитием синовита, хондрита, остита и периартрита. Многоплановый характер поражения при ОА стал более доказательным с введением в клиническую практику новых технологий, в частности, магнитно-резонансной томографии (МРТ). МРТ помогает определить фенотип ОА, уточнить взаимоотношения между болью и структурными изменениями при этой болезни, визуализировать топику поражения и идентифицировать мишени для терапии . Этот метод позволяет выявить морфологические изменения в различных тканях сустава при наличии минимальных рентгенологических изменений или даже при их отсутствии. Пока мало известно о клинической значимости МРТ симптоматики, но все же ясно, что изменения костного мозга ассоциируются с высокой скоростью рентгенологического прогрессирования ОА, а боль коррелирует с синовитом и отеком костного мозга (вероятно, внутрикостной гипертензией).
Лечение этого заболевания является комплексным и включает нефармакологические, фармакологические и клинические методы. К методам фармакотерапии относятся неопиоидные и опиоидные анальгетики (парацетамол, трамадол), системные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), локальная терапия (капсаицин, НПВП, димексид), так называемые хондропротекторы (симптом-модифицирующие препараты замедленного действия), внутрисуставные инъекции (глюкокортикоиды, препараты гиалуроновой кислоты), экспериментальная терапия (модуляторы биологического ответа, препараты, воздействующие на метаболизм костной ткани).
Из симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия первостепенное значение имеют естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества - глюкозамин и хондроитин сульфат, которые являются наиболее изученными среди препаратов этой группы и более доказательными . Их относят к специфическим противоартрозным средствам, которые характеризуются более медленным развитием симптом-модифицирующего действия, выраженным последействием, когда после прекращения лечения эффект сохраняется в течение 4-8 и более недель и самое главное - они обладают потенциальными структур-но-мо-дифицирующими (хондропротективными) свойствами . Следовательно, глюкозамин и хондроитина сульфат не только активно воздействуют на основные клинические проявления этого заболевания (а именно), подавляют боль и нормализуют функцию пораженных суставов, но и замедляют темпы прогрессирования ОА, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе (табл. 1).
Наиболее солидную доказательную базу имеет глюкозамин . Он является моносахаридом и естественным компонентом гликозаминогликанов суставного матрикса и синовиальной жидкости. Глюкозамин обладает специфическим влиянием на остеоартритический хрящ и стимулирует синтез хондроцитами полноценного экстрацеллюлярного матрикса, и прежде всего наиболее важной его составляющей - протеогликанов и гиалуроновой кислоты (табл. 2). Он достоверно снижает активность катаболических энзимов в хряще, включая матриксные металлопротеиназы .
Глюкозамин синтезируется из хитина морского происхождения и содержит несколько солей . В лечебной практике применяются две его соли - сульфат и гидрохлорид. Глюкозамин сульфат является чистой субстанций с молекулярным весом 456.46 и представляет собой сульфатированный дериват естественного аминомоносахарида глюкозамина. Он является нормальным компонентом глюкозаминогликанов и протеогликанов, а также субстратом для синтеза цепей гликозаминогликанов, аггрекана и других компонентов хряща. При приеме внутрь или при парентеральном введении он накапливается в суставном хряще. Его характеризует быстрое всасывание из желудоч-но-ки-шечного тракта. Абсолютная биодоступность после первого прохождения через печень составляет 26%. При внутримышечном введении концентрация глюкозамина сульфата обычно в 5 раз выше, чем при его приеме per os.
В систематическом Кокрановском обзоре, в котором анализировались наиболее значимые исследования по изучению эффективности и переносимости глюкозамина, дана высокая оценка его симптоматического действия . Эффективность глюкозамина достоверно выше по сравнению с плацебо в плане уменьшения интенсивности болей в суставах, улучшения индекса Лекена, а также процента больных, ответивших на проводимую терапию. В то же время не получено достоверных результатов при сравнительной оценке эффективности глюкозамина и плацебо по таким параметрам, как уменьшение боли по шкале индекса WOMAC, скованности, а также улучшение функции пораженных коленных суставов .
Говоря о глюкозамине, нельзя обойти два солидных исследования, в которых был зарегистрирован структурно-модифицирующий эффект этого препарата . В первом из этих исследований 212 больных были рандомизированы на 2 группы, которые регулярно в течение 3 лет принимали глюкозамин сульфат или плацебо. Ширина суставной щели увеличилась к концу исследования на 0,12 мм в основной группе, принимающих глюкозамина сульфат, а в группе плацебо - уменьшилась на 0,24 мм. Эти данные свидетельствуют не только о симптом-модифицирующей, но и структурно-модифицирующей эффективности этого препарата, т.е. его способности активно воздействовать на темпы прогрессирования ОА. Однако далеко не у всех больных при многолетнем лечении глюкозамином удалось достигнуть снижения темпов рентгенологического прогрессирования. Так, после трехлетнего непрерывного приема этого препарата наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания у 15% больных, при этом сужение суставной щели превышало 0,5 мм . Факторы риска такого агрессивного течения ОА пока не идентифицированы. Следует также отметить, что терапевтическая активность глюкозамина показана только у больных с гонартрозом, но не коксартрозом.
Позже структурно-модифицирующий эффект глюкозамина был получен Pavelka и соавт. . Косвенно эти данные подтверждаются результатами длительного (в среднем 8-летнего) наблюдения за больными, которые лечились глюкозамином в первые 3 года наблюдения. В последующие 5 лет эндопротезированию коленного сустава было подвергнуто 10,2% больных основной группы и 14,5% - контрольной .
Глюкозамина сульфат обладает хорошим профилем переносимости и высокой безопасностью. Во всех протоколах исследований и мета-анализах не было статистических или клинически значимых различий количества и выраженности нежелательных явлений по сравнению с плацебо. В то же время в сравнительных исследованиях было показано превалирование нежелательных явлений при приеме НПВП, чем глюкозамина . Мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний показал, что наиболее часто встречаются гастроэнтерологические побочные эффекты, которые, как правило, носят слабо выраженный характер. Отмена лечения из-за непереносимости препарата встречалась в единичных случаях. Кардиоваскулярные явления наблюдались у больных пожилого возраста, но они также встречались не чаще, чем у лиц, получающих плацебо. Глюкозамина сульфат не увеличивал резистентность к инсулину.
Другой структурный аналог хряща - хондроитина сульфат также относится к симптоматическим препаратам замедленного действия. Он является сульфатированным мукополисахаридом и входит в состав протеогликановых комплексов, которые синтезируются хондроцитами. Для полноценной функции хрящевой ткани необходимо иметь 2 условия: 1) достаточное количество хондроцитов и 2) они должны быть активны в метаболическом плане и синтезировать достаточное количество внеклеточного матрикса. В состав матрикса и входит хондроитин сульфат. Благодаря наличию карбоксильной и сульфатной групп гликозамингликаны и, в частности, хондроитин сульфат, обладают выраженной гидрофобностью, а это, в свою очередь, способствует нормальному функционированию хряща и сохранению им эластических свойств. При приеме внутрь он в высоких концентрациях определяется в синовиальной жидкости. Его биологическая активность во многом близка гликозамину.
Уровень доказательности хондроитина сульфата в отношении модификации симптомов ОА столь же высок, как и у глюкозамина сульфата (IA), что было отражено в рекомендациях EULAR 2003 г. . Leed B.F. и соавт. провели мета-анализ 7 контролированных клинических исследований, в которых приняли участие 703 больных с поражением крупных суставов (коленных и тазобедренных), при этом 372 больных лечились хондроитин сульфатом и 331- принимали плацебо . Длительность терапии колебалась от 3 до 12 мес., а доза препарата - от 800 до 2000 мг/сут. Эффек-тивность хондроитина сульфата оказалась достоверно более высокой по сравнению с плацебо по таким показателям, как боль по ВАШ, индекс Лекена и глобальной оценке результатов лечения больным. В этом обзоре анализировалась и переносимость препарата, которая оказалась хорошей и была сравнима с плацебо. Нежела-тель-ные явления включали боли в животе (у 18 из 349 больных), диарею (у 7), запоры (у 2), кожные симптомы (у 4), отеки век (у 1), отеки нижних конечностей (у 1), алопецию (у 1) и экстрасистолию (у 1).
Uebelhart D. и соавт. оценивали эффективность и переносимость двух курсов терапии оральным хондроитин сульфатом продолжительностью по 3 мес на протяжении 1 года в рандомизированном двойном слепом, мультицентровом, плацебо-контролированном исследовании у 120 больных с симптоматическим ОА коленного сустава . Первичную эффективность рассматривали по оценке альго-функционального индекса Лекена, а вторичную - по динамике ВАШ, скорости прохождения определенного расстояния, глобальной оценке эффективности терапии, потребности в парацетамоле. Ширину суставной щели оценивали в медиальном отделе тибио-феморального сустава. В анализ intent-to-treat было включено 110 из 120 больных. К концу наблюдения альго-функциональный индекс уменьшился в основной группе на 36% и в контрольной - на 23%. Дальнейший анализ показал, что хондроитина сульфат обладал не только достоверным симптом-модифицирующим, но и структурно-модифицирующим действием. К концу года отмечалось дальнейшее уменьшение суставной щели у больных, которые принимали плацебо, чего не было зафиксировано на фоне терапии хондроитином.
Хондропротективное действие хондроитина сульфата находит свое выражение и в так называемом последействии препарата, т.е. продолжающемся снижении симптоматики ОА после прекращения лечения этим препаратом . Автор подчеркивает, что структур-но-мо-дифици-рую-щий эффект этого препарата доказан как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях, причем положительным свойством хондроитина является его низкая токсичность даже при длительном применении.
К комбинированным препаратам с хондропротективной активностью относятся артра, кондронова и Терафлекс. Терафлекс (Bayer, Германия) включает в себя 500 мг глюкозамина гидрохлорида и 400 мг натрия хондроитина сульфата. Он назначается по 2 капсулы 2 раза в сутки на протяжении первых 3- 4 нед, а затем по 2 капсулы в сутки. Длительность приема, как правило, составляет 6 мес.
Терапевтическая активность Терафлекса доказана в нескольких клинических исследованиях . В открытом исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН Л.И. Беневоленской и соавт., изучалась эффективность, переносимость и безопасность Терафлекса у 50 больных с гон- и коксартрозом . Все больные имели клинически выраженный остеоартроз с болевым синдромом, утренней ригидностью и функциональной недостаточностью опорно-двигательного аппарата, а также потребностью в приеме НПВП. Длительность наблюдения составила 6 мес, причем в первые 4 мес больные принимали по 2 капсулы Тера-флекса вместе с 1200 мг ибупрофена. При получении положительного эффекта можно было снижать суточную потребность в ибупрофене вплоть до полной его отмены. К концу 4 мес непрерывной терапии Терафлекс привел к достоверному снижению суммарного индекса WOMAC, при этом наблюдалось существенная положительная динамика интенсивности боли в суставах, утренней скованности и функциональной недостаточности пораженных суставов. У 26 из 50 больных удалось снизить суточную потребность в ибупрофене. По оценке больных, улучшение к концу второго мес. терапии наблюдалось в 77,8% случаев и к концу четвертого - в 74,4%, а по оценке врача - в 88,6 и 83,7% соответственно. Интересно, что в последующие 2 мес после прекращения лечения продолжала сохраняться терапевтическая эффективность Терафлекса. В этом исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Нежелательные явления наблюдались лишь у 6 больных и были связаны в основном с приемом ибупрофена. Терафлекс в единичных случаях вызывал появление болей в верхней половине живота и задержку стула.
В другом 6-месячном открытом рандомизированном многоцентровом испытании также проводилась оценка эффективности Терафлекса у больных клинически выраженным остеоартрозом коленного сустава и деформирующим спондилезом . У всех больных боль при ходьбе по шкале ВАШ была выше 40 мм, а рентгенологическая стадия соответствовала I-III стадии по Kellgren и Lawrence. Больные первой (основной) группы принимали Терафлекс с диклофенаком и второй (контрольной) - только диклофенак. К концу 3 мес. в основной группе достоверно уменьшилась интенсивность боли в суставе и оставалась на этом уровне до конца 6 мес. лечения. Во второй группе также наблюдалась положительная динамика этого показателя, хотя и в меньшей степени по сравнению с основной группой. Аналогичная направленность отмечена и функционального индекса WOMAC. К концу 6 мес. лечения в первой группе по оценке врача зарегистрировано значительное улучшение у 23,3% больных и улучшение - у 60%, а в контрольной - у 16,7 и 40% соответственно. В то же время неэффективность проводимой терапии зарегистрирована у 23% больных, принимающих диклофенак, и только у 3,3% - в группе больных, которые наряду с диклофенаком принимали Терафлекс. Как и в предудущем исследовании, наблюдалась хорошая переносимость Терафлекса. Всего в основной группе выявлено 5 нежелательных явлений и в контрольной - 8. На фоне приема Терафлекса наблюдались изжога, боли в верхней половине живота, метеоризм, которые были слабо выраженными и не требовали отмены лечения этим препаратом. В одном случае наблюдалась аллергическая реакция, сопровождающаяся кожной сыпью.
Большой интерес представляет мультицентровое двойное слепое исследование Glucosamin/|chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), проведенное в США под эгидой Национального института здоровья . В этом исследовании приняли участие 1583 больных с симптоматическим ОА коленного сустава. Все больные были распределены на 5 групп. В отдельных группах больные принимали или 1500 мг глюкозамина гидрохлорида, или 1200 мг хондроитина сульфата, или комбинацию глюкозамина и хондроитина, или 200 мг целекоксиба или плацебо. Длительность терапии составила 24 нед. Первич-ной точкой являлось снижение интенсивности боли по шкале WOMAC в коленных суставах на 20% и более к 24 неделе. При всей неоднозначности дизайна этого исследования и большого процента больных, у которых отмечалось существенное снижение интенсивности боли на плацебо, были получены интересные данные. Больных с изначально выраженными или тяжелыми болями в коленных суставах оказалось больше всего в группе на комбинированной терапии глюкозамином и хондроитином и статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо (79 и 54,3% соответственно, р=0,002). Неблагоприятные явления отмечались редко, были умеренно выраженными и встречались примерно одинаково часто в отдельных группах.
Целесообразность проведения комбинированной терапии и ее структурно-модифицирующее действие подтверждают экспериментальные данные по исследованию эффективности одновременного применения хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида. Комбиниро-ван-ная терапия на модели ОА у кроликов способствовала нарастанию продукции глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6%, а на фоне монотерапии структурными аналогами хряща - только на 32% . При комбинированной терапии поражение хряща было также менее тяжелым по сравнению с применением гликозамина или хондроитина. Следует иметь в виду, что структурные аналоги хряща имеют не только общие, но и отличительные механизмы своего влияния на боль и воспаление. В то же время они являются синергистами и при совместном применении дополняют и усиливают действие друг друга.
Таким образом, Терафлекс обладает отчетливым симптом-модифицирующим действием у больных ОА, которое проявляется снижением интенсивности боли и улучшением функции пораженных суставов. Он также позволяет снизить суточную потребность в НПВП. Что же касается доказательства его структурно-модифицирующих свойств, то для этого необходимо проведение длительного лечения этим препаратом (на протяжении ряда мес или даже лет) с тщательным анализом ширины суставной щели по данным рентгенологического и МРТ исследований, а также определения объема суставного хряща до и после проведения такой терапии.
В настоящее время вопрос о непосредственно хондропротективном действии структурных аналогов хряща решается неоднозначно. Все больше исследователей придерживаются точки зрения, что так называемые хондропротективные препараты не столько стимулируют синтез матрикса хряща, т.е. протеогликаны, гликозаминогликаны и гиалуроновую кислоту хондроцитами, сколько обладают антивоспалительным действием, которое реализуется при длительном их назначении. Позитивное решение данной проблемы во многом связано с отсутствием высоко информативных методов, которые позволяют адекватно судить о сохранности хрящевой ткани и удовлетворяют требованиям, предъявляемым к критериям прогрессирования ОА. В этом плане представляется актуальным разграничить клинические критерии ОА и факторы, не связанные с этим заболеванием, выявить особенности прогрессирования ОА тазобедренного сустава, отличные от ОА коленного сустава. Не менее актуальным представляется проведение при этом заболевании дальнейших углубленных исследований по уточнению взаимоотношений между клиническими, рентгенологическими, артросонографическими и МРТ данными.

Литература
1. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis. Curr Med Chem - Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents, 2005; 4: 221-234.
2. Jordan KM, Arden NK, Doherty M et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145-1155.
3. Brandt KD. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis. Proffessional communications, 2000.
4. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза. Consilium medicus 2009; 11(9): 91-95.
5. Wesseling J, Dekker J, van den Berg WB, et al. CHECK (Cohort Hip and Cohort Knee): similarities and differences with the Osteoarthritis Inivaties. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1413-19.
6. Кригштейн О.С., Голубев Г.Ш. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться «структурно-модифицируюими препаратами», 20040-2007 гг. Клинич. фармакология и фармакоэкономика 2008; 1: 55-88.
7. Алексеева Л.И. Симптоматические препараты замедленного действия при лечении ОА. Consilium medicus 2009; 11 (9): 100-104.
8. Herrero-Beaumont G, Rovati LC. Use of crystalline glucosamine sulphate in osteoarthritis. Future Rheumatol 2006; 1 (4): 397-414.
9. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; CD002946.
10. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: 251-256.
11. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M et al. Glucosamine sulphatе use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002; 162 (18): 2113-2123.
12. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC et al. Total joint replacement after glucosamine sulphatе treatment in rnee ostheoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomized, placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (2): 254-260
13. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A Metaanalysis of Chondroitin Sulphate in the Treatment of Osteoarthritis. J Rheumatol 2000; 27: 205-211.
14. Uebelhart D, Malaise V, Marcolongo R et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12: 269-276.
15. Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата Терафлекс у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. РМЖ 2005; 8: 525-527.
16. Поворознюк В.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза: данные литературы и результаты собственных исследований. РМЖ 2006; 14 (4): 290-294.
17. Лила А.М., Мазуров В.И., Шидловская О.В., Шостак М.С. Терафлекс в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов и остеохондроза позвоночника (результаты клинического исследования). РМЖ 2007; 13 (24): 1618-1622.
18. Сlegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glucosamine, chondroitin sulphate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006; 354 (8): 795-808.
19. Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et al. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis. Arthr. Rheum., 1999, suppl. 42, 256.
20. Mastbergen SC, Jansen NWD, Bijlsma JWJ, et al. Differential direct effects of cyclo-oxygenase-1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritic cartilage: an in vitro study. Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R2doi:10.1186/ar1846.