Блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов — одна из ведущих групп фармакологических препаратов, являющихся средством выбора для лечения язвенной болезни. Их открытие стоит в ряду крупнейших за последние 20 лет достижений медицинской науки, способствовавших решению не только меди-цинских, но и экономических и социальных проблем. Благодаря Н 2 -блокаторам значительно улучшились результаты терапии больных язвенной болезнью, сни-зилась потребность в стационарном лечении, во много раз сократилось количе-ство хирургических вмешательств, улучшилось качество жизни многих людей . Циметидин был назван "золотым стандартом" противоязвенной терапии, а зантак (ранитидин) фирмы "Глаксо" занесен в 1988 г. в Книгу рекордов Гиннесса как самое покупаемое лекарство. И в настоящее время, несмотря на появление эффективных альтернативных средств, Н 2 -блокаторы сохраняют свои позиции, причем большое значение имеет их относительно невысокая стоимость .
Механизм действия блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов состоит в специфи-ческой конкурентной блокаде рецепторов париетальных клеток главных желез желудка . В клиническом плане это проявляется ингибированием секреции кислоты — как базальной, так и стимулированной гистамином, гастрином, пентагастрином, димаприлом (агонист Н 2 -гистаминовых рецепторов) и пищей . Поэтому препараты назначают при заболеваниях, в развитии которых значительную роль играет пептический фактор, или в тех случаях, когда требуется его подавление.
Характеристика препаратов. В настоящее время в клинической практике применяются препараты пяти поколений.
I поколение: циметидин (патентованные названия: гистодил, тагомет и др.). Доза для орального приема — 800—1000 мг/сут в 4, 2 и 1 прием (вечером). При внутривенной терапии препарат вводят по 300 мг 3—4 раза в сутки.
Побочные эффекты :
— гастроинтестинальные: анорексия, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, запор;
— кожные: сыпь, зуд;
— нервно-психические: головная боль, головокружение, сонливость, времен-ные психические расстройства (отмечаются, как правило, у лиц пожилого возраста и тяжелых больных);
— эндокринные: антиандрогенный (обусловлен конкурентным связыванием циметидина с андрогенными рецепторами), пролактинемия;
— влияние на печень: угнетение системы ферментов цитохром Р450, участву-ющих в метаболизме лекарств (замедление инактивации теофиллина, варфарина, фенитоина, пропранолола, метопролола, диазепама, лидокаина), гепатит;
— гематологические: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения;
— кардиоваскулярные: аритмии, гипотония, остановка сердца, изменения на ЭКГ (обычно отмечаются при внутривенном введении);
— почечные: конкурентное нарушение канальцевой секреции прокаинамида и N -ацетилпрокаинамида.
II поколение: ранитидин (патентованные названия: зантак, гистак, ранисан и др.).
Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 50 мг 3—4 раза в день.
Отмечается лучшая переносимость ранитидина по срав-нению с циметидином . Так, ранитидин не вызывает антиандрогенный эффект . Подавле-ние системы ферментов цитохром Р450 характерно только для фенитоина, варфарина и метопролола и при назначе-нии высоких доз . Вместе с тем случаи гепатита на фоне приема ранитидина отмечаются чаще, чем на фоне циметидина .
III поколение: фамотидин (патентованные названия: квамател, ульфамид, пепдул, сострил и др.).
Доза для орального приема — 40 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 20 мг 2 раза в день.
Во многих исследованиях показано, что фамотидин подавляет базальную желудочную секрецию в 40—150 раз сильнее циметидина и в 7—20 раз — ранитидина . Фамотидин прочно связывается с Н 2 -гистаминорецепто-рами, поэтому его действие довольно продолжительное : в эквимолярных дозах препарат в 1,3 раза дольше других Н 2 -блокаторов подавляет секрецию, стимулиро-ванную максимальными дозами гистамина . Средняя продолжительность его действия после орального приема — 10—12 ч, в течение которых наблюдается однородная фармакологическая реакция с подавлением секреции на 86 и 94% (дозы 20 и 40 мг соответственно), что позволяет поддерживать уровень рН в ночное время выше 4,5 . Применение фамотидина утром ингибирует стимули-рованную пищей желудочную секрецию соответственно на 76 и 84% в течение 4—5 ч .
Фамотидин хорошо переносится больными при ко-ротких курсах лечения обострений заболевания и дли-тельной профилактической терапии . Препарат не угнетает систему ферментов цитохром Р450 . Вероят-ность различных побочных реакций допускается, хотя сообщений о значительных нарушениях со стороны сер-дечно-сосудистой, центральной нервной, эндокринной систем и почек нет. Отмечены лишь небольшие гастроин-тестинальные и кожные симптомы, не требовавшие отме-ны препарата . Даже длительное применение очень высоких доз при синдроме Золлингера-Эллисона — до 800 мг/сут в течение 1-72 мес — не сопровождалось патологическими реакциями . В от-личие от циметидина и ранитидина фамотидин не угне-тает активность алкогольной дегидрогеназы, благодаря чему может применяться у алкоголиков и умеренно упот-ребляющих алкоголь пациентов .
Элиминация фамотидина снижена у пациентов со средней и тяжелой степенями почечной недостаточности, поэтому при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже стоит уменьшить дозу; при клиренсе менее 10 мл/ мин дозу уменьшают до 20 мг/сут или увеличивают интервалы между приемами до 36—48 ч .
IV поколение: низатидин.
Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 100 мг 3 раза в сутки.
V поколение: роксатидин.
Доза для орального приема — 150 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером).
G . Dobrilla et al . на основании анализа литератур-ных данных делают вывод об отсутствии достоверного влияния Н 2 -блокаторов на моторику верхних отделов пищеварительного тракта.
Показания к применению блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов:
— язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
— стрессовые язвы;
— язвы на фоне применения нестероидных противо-воспалительных средств и кортикостероидов;
— синдром Золлингера-Эллисона;
— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
— острый и обострения хронического панкреатита;
— с целью защиты ферментных панкреатических пре-паратов от повреждающего действия желудочной кислоты при заместительной терапии.
Лечение обострений язвенной болезни. Рандомизиро-ванные контролируемые исследования показали, что все блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов оказывают положи-тельный эффект в лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки . Различия между ними заключаются в антисекреторной потенции и зависят от назначаемых доз . Обычно сравнивают эффективность средних доз: 800 мг/сут циметидина, 300 мг/сут ранитиди-на, 40 мг/сут фамотидина.
Лечебный эффект Н 2 -блокаторов при язвенной болез-ни связывают с подавлением желудочной кислотопродукции и ослаблением пептического фактора. Ингибирование ночной секреции коррелирует с результатами лечения язвенной болезни и рассматривается в качестве главного терапевтического фактора . Вечерний прием блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов (после ужина, перед сном) вызывает максимальный антисекреторный эффект в ночное время . Таким образом, если раньше суточную дозу разделяли на несколько приемов, то теперь исследователи пришли к выводу, что однократный вечер-ний прием всей дозы вполне достаточен .
Достоверных различий в эффективности купирования клинических симптомов у Н 2 -блокаторов нет. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что в отношении рубцевания язвенных дефектов эффективность 40 мг фамотидина выше, чем 800 мг циметидина . Достовер-ных различий между 40 мг фамотидина и 300 мг ранити-дина не выявлено .
В работе приводятся средние данные о сроках рубцевания дуоденальных и желудочных язв под воздей-ствием различных блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов. Так, прием 800 мг циметидина на ночь приводит к заживлению дуоденальной язвы у 77—85% больных за 4 недели и у 82—94% — за 8 недель, 300 мг ранитидина — у 67—90 и 90—100%, 40 мг фамотидина — у 75—90 и 87— 100% соответственно. При лечении желудочных язв руб-цевание через 8 недель при приеме 800 мг циметидина наблюдается у 80% пациентов, 300 мг ранитидина — у70— 100%, 40 мг фамотидина — у 80—100%. Средняя продол-жительность курсов лечения Н 2 -блокаторами — от 4 до 8 недель. Эти сроки могут быть уменьшены по решению врача и после эндоскопического контроля — при зажив-лении язвы. В случае отсутствия положительной динами-ки продолжение курса лечения Н 2 -блокаторами свыше 8 недель нецелесообразно и требует замены их другими средствами. Вместе с тем при резистентных язвах допус-каются более длительные курсы лечения, увеличение доз, смена препаратов Н 2 -блокаторов .
Перед началом лечения и в ходе его необходимо исключить злокачественный неопластический процесс при язве желудка .
Н 2 -блокаторы применяются, как правило, в качестве монотерапии — лишь с добавлением антацидов. Имеются данные о преимуществах комплексной терапии Н 2 -блокаторами и пирензепина при резистентных язвах .
В настоящее время накоплен опыт и разработаны схемы эрадикации Helicobacter Pylory (HP ) при язвенной болезни, в том числе с использованием блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов. Совместное их применение с анти-бактериальными средствами (антибиотиками — амоксициллином, тетрациклином, кларитромицином и метронидазолом) и достаточно продолжительные сроки лече-ния позволяют получить хорошие результаты в лечении HP -инфицированных пациентов с язвенной болезнью — как ближайшие, так и отдаленные .
Профилактика рецидивов язвенной болезни. Заверше-ние лечения обострения язвенной болезни блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов требует — во избежание реци-дивов — последующего курса поддерживающей терапии половинной их дозой: 400 мг/сут циметидина, 150 мг/сут ранитидина, 20 мг/сут фамотидина.
При длительной профилактической терапии язвенной болезни Н 2 -блокаторы стоят на первом месте . Об-ширные многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что поддержи-вающая терапия половинной дозой ранитидина и фамо-тидина достоверно снижает число обострений (в том числе риск кровотечений) как дуоденальной, так и желу-дочной язвы с 60-90 до 20-25% в год . Эти показатели выше по сравнению с таковыми после ваготомии .
При подборе больных для длительной терапии учиты-ваются клинические данные (частота обострений 2 раза в год и более, наличие осложнений в анамнезе), наличие отягощающих факторов (курение, прием нестероидных противовоспалительных средств), психосоциальные дан-ные (возможность хорошего контакта с пациентом и его понимание важности длительной терапии, стоимость ле-чения) . У части больных, имеющих много усугубля-ющих факторов, допустимо длительное применение пол-ной дозы препаратов , хотя исследований, подтверж-дающих улучшение результатов от высоких доз, не доста-точно.
Инъекционная форма блокаторов Н 2 -гистаминорецеп-торов. Эффективность внутривенной терапии выше ораль-ной: после инъекции фамотидина действие начинается через 30 мин, и его сила превышает таблетки в 2 раза . Показания к применению инъекционной формы:
— гастродуоденальные кровотечения;
— тяжелое течение язвенной болезни;
— профилактика стрессовых язв при операциях, ожо-гах, травмах, неврологических и других тяжелых состоя-ниях;
— профилактика аспирации кислого желудочного со-держимого и аспирационных пневмоний во время эндотрахеального наркоза (синдром Мендельсона);
— невозможность орального приема лекарств при выраженной рвоте, тяжелых поражениях пищевода, сви-щах, в коматозном состоянии.
По данным Н. D . Langtry et al . , внутривенное введение фамотидина в дозе 20 мг 2 раза в сутки приводит к прекращению гастродуоденальных кровотечений при эрозивно-язвенных поражениях верхних отделов желу-дочно-кишечного тракта в 79—88% случаев. Сравнитель-ные исследования продолжительности курсов лечения фамотидина показали, что при 3-дневном лечении крово-течения прекратились у 39,1%, при 7-дневном — у 72,3% больных с гастродуоденальными кровотечениями различ-ной этиологии .
15% пациентов, находящихся на интенсивном лече-нии, имеют кровотечения вследствие стрессовых повреж-дений желудка и 12-перстной кишки; примерно 50% из них умирают. Профилактика кровотечений направлена на подавление желудочной секреции и повышение уровня рН желудочного содержимого. Превентивное примене-ние антацидов и блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов снижает риск кровотечений до 3% . По данным W . Fried I et al . , внутривенное введение фамотидина и ранитидина доводило уровень интрагастрального рН до 4 и выше в 80—90% случаев; в этой группе больных не отмечено ни одного кровотечения.
Т. Aoki показал эффективность внутривенного введения фамотидина в купировании гастродуоденаль-ных кровотечений и их профилактике при язвенной болезни и острых (стрессовых) язвах, ассоциированных с тяжелыми терапевтическими, хирургическими или нев-рологическими ситуациями: внутривенное введение 20 мг фамотидина 2 раза в день в течение 2—4 недель было эффективным у 88% больных язвенной болезнью и у 79%
— со стрессовыми язвами.
Предупреждение легочной аспирации желудочного содержимого при наркозе и повреждающее действие кис-лого желудочного сока достигается уменьшением его объема (менее 25 мл) и повышением рН (более 2,5) . Проведенные исследования показали эффективность орального приема 40 мг фамотидина, 300 мг ранитидина или внутривенного введения 20 мг фамотидина за 30— 120 мин до операции с эндотрахеальным наркозом для умень-шения риска аспирационной пневмонии .
J . W . Freston , анализируя литературу, посвящен-ную исследованиям безопасности парентерального введе-ния блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов, на первое мес-то ставит опасность развития расстройств центральной нервной системы, лекарственного взаимодействия и гепатотоксичности, а также кардиоваскулярные наруше-ния. Среди неврологических симптомов преобладают так называемые "малые неврологические расстройства"
— головокружения, головная боль, сонливость. Замечен-ные у отдельных больных отклонения лабораторных по-казателей при введении Н 2 -блокаторов (билирубина, трансаминаз, гемоглобина, форменных элементов крови) всег-да возникали на фоне тяжелых соматических состояний, параллельного приема других лекарств либо при наличии алкогольного анамнеза .
Проблема лекарственного взаимодействия может воз-никнуть при одновременном введении циметидина или ранитидина и теофиллина, фенитоина, варфарина. Реко-мендуется не превышать скорость введения и не вводить препарат внутривенно быстрее, чем за 15—20 мин .
Лечение блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов синдро-ма Золлингера-Эллисона весьма эффективно — успеш-ный контроль кислотопродукции достигается индивиду-ально высокими дозами препаратов: 1200—9000 мг/сут циметидина, 600—4500 мг/сут ранитидина, 50—800 мг/сут фамотидина , короткими интервалами между введениями (3—6 ч) и длительными сроками лечения. По сравнению с циметидином и ранитидином фамотидин действует на 30% дольше . Обычная дозировка фамотидина — 20 мг через 6 ч.
Лечение блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов эрозивно-язвенных поражений, ассоциированных с нестероидны-ми противовоспалительными средствами. Согласно дан-ным эндоскопических исследований, у 5 — 25% лиц, получающих нестероидные противовоспалительные сред-ства, обнаруживаются язвы; факторами риска являются язвенный анамнез, возраст свыше 70 лет, одновременный прием кортикостероидов и антикоагулянтов . Обшир-ные рандомизированные исследования показали эффек-тивность стандартных вечерних доз Н 2 -блокаторов гистаминорецепторов при дуоденальной и желудочной локали-зации язвы .
Лечение Н 2 -блокаторами гастроэзофагеальной реф люксной болезни. Подавление кислотопродукции — веду-щий фактор в лечении поражений пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, поэтому блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов занимают здесь центральное место . Установлено, что прием 800 мг циметидина вызывает в пищеводе подъем рН до 6—7 . Так, J . Freise сообщил, что 12-недельный курс лечения 800 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитиди-на дает положительный эффект у 70—90% больных (уменьшение симптомов заболевания, эндоскопических и морфологических изменений).
Большинство исследователей считают, что дозы, крат-ность приема и сроки лечения, приемлемые для язвенной болезни, недостаточны при рефлюксных поражениях пищевода, особенно тяжелой степени. Как правило, пред-лагается 2—4-кратное увеличение средней суточной дозы, 2-кратный в течение суток прием (подавление только ночной секреции неэффективно), 10—16-недельные кур-сы лечения . Доказана эффективность длитель-ных курсов лечения 40 мг фамотидина (в 1 или 2 приема) . Поданным R .- M . Lier et al . , суточные дозы циметидина 800—1600 мг, ранитидина 300—1200 мг, фа-мотидина 40—80 мг в течение 6—8 недель приводят к одинаковым результатам. После 6-недельного курса лече-ния при легких формах (1 и 2 степени) улучшение наблю-дается у 65—70% больных, после 12 недель — у 80—90%, при тяжелых (3 и 4 степени) — у 20—30% после 6 недель, у 30-50% - после 12 .
При осложненном эзофагите (эзофагит Барретта) 600— 2400 мг/сут ранитидина избавляет больных от жалоб и уменьшает изменения в пищеводе .
Показана эффективность 12-недельного курса высо-кими дозами блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов (в 2— 4 раза превышающими стандартные) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с бронхиальной астмой .
Американская коллегия гастроэнтерологов рекомен-дует сочетание блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов с прокинетиками — матоклопромидом, домперидоном и цисопридом, причем последнему отдается предпочтение .
Попытки длительной терапии Н 2 -блокаторами для предупреждения поражений пищевода при гастроэзофагеальном рефлюксе оказались безуспешными — результа-ты не отличались от плацебо .
Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала
Медицинские новости. - 1996. - №10. - С. 20-24.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.
В 70-е гг. в результате успешного направленного поиска антагонистов гистаминовых рецепторов на базе "утяжеления" молекулы гистамина на фармацевтическом рынке появились и прочно утвердились Н2-блокаторы, а тагамет (циметидин) стал поистине "золотым стандартом" противоязвенной терапии. О популярности и безопасности средств, блокирующих Н2-гистаминовые рецепторы, свидетельствует опыт и\ многолетнего применения у многих миллионов людей; в ряде стран разрешен безрецептурный отпуск тагамета и ранитидина.
Предпосылкой создания блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов стало обнаружение у гистамина мощной секретогенной активности в отношении кислой секреции желудка.
Гистамин (Р-аминоэтилимидазол) - биогенное вещество, широко представленное в тканях организма и обладающее высокой биологической активностью. В небольших концентрациях и дозах он вызывает капиллярную вазодилатацию, увеличивает проницаемость капилляров, обладает положительным ино- и хронотропным эффектом в миокарде, снижает артериальное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления, способствует сокращению гладкой мускулатуры бронхов, является мощным стимулятором желудочной секреции, раздражает чувствительные нервные окончания и имеет ряд других эффектов. Известна роль эндогенного гистамина в развитии анафилаксии и аллергических реакций, регуляции секреторной функции желудка, деятельности ЦНС.
С позиций фармакологии рецепторов, гистамин - эндогенный лиганд специфических рецепторов (гистаминорецепторы), обладающий сродством к ним, способностью "распознавать" (аффинитет, аффинность) и взаимодействовать с гистаминорецепторами, что является начальным звеном цепочки биохимических и физиологических процессов ответной реакции на уровне клетки, ткани и т. д.
Популяция гистаминорецепторов неоднородна и состоит по крайней мере из 2-х подтипов, названных Н (- и Н2-гистаминорецепторы. Разделение рецепторов основано на фармакологическом принципе, т. е. наличии для каждого подтипа специфических агонистов (например, р-гистин, 2-метилгистамин - для Н1-рецепторов, 4-метилгистамин, бетазол или димаприт - для Н2-гистаминорецепторов). В рамках рассматриваемой темы особенно важно, что желудочные секреторные реакции при действии экзогенного или эндогенного гистамина реализуются через Н2-гистаминорецепторы.
Создание средств, блокирующих Н2-рецепторы гистамина, - одно из крупнейших достижений фармакологии последних десятилетий. Разработанные в конце 30-х гг. и в последние годы антигистаминные средства (по современной классификации H1-гистаминоблокаторы), будучи эффективными антагонистами гистаминергических аллергических реакций, не устраняют вызванную гистамином секрецию НСl. Английский ученый Дж. Блэк и соавт. (1972) провели направленные исследования по созданию блокаторов Н2-рецепторов. Были сконструированы молекулы, сходные с гистамином, но лишенные его агонистических свойств. Предшествующий опыт и основанный на аналогичной методике скрининг в ряду соединений, близких по строению к адреналину, привел к открытию блокаторов в-адренорецепторов. (В 1977 г. за создание Н2-блокаторов и Р-адреноблокаторов Дж. Блэк был удостоен Нобелевской премии.) Новые препараты эффективно тормозили секрецию желудка, но оказались или непригодными для энтерального приема (буримамид), или гемотоксичными (метиамид). Из них первым приемлемым по показателям безопасности препаратом оказался циметидин, вошедший в клиническую практику в 70-е гг. В настоящее время нашли широкое практическое применение препараты 2-го и 3-го поколений (ранитидин, фамотидин).
Препараты Н2-гистаминоблокаторов. Общий принцип химического строения Н2-гистаминоблокаторов одинаков, и конкретные соединения отличаются от гистамина "утяжеленной" ароматической частью или изменением алифатических радикалов.
Такие препараты, как циметидин, оксметидин, содержат в качестве основы молекулы имидазольный гетероцикл. Другие вещества относятся к производным фурана (ранитидин), тиазола (фамотидин, низатидин, тиотидин) или более сложным циклическим комплексам (роксатидин).
Н2-гистаминоблокаторы менее липофильны, чем их аналоги, блокирующие Н1-рецепторы, и поэтому труднее проникают в ЦНС. Наряду с созданием селективных периферически действующих Н2-гистаминоблокаторов, ведется поиск соединений, влияющих преимущественно на центральные гистаминорецепторы. В частности, сегодня испытывается золентидин - высоколипофильный Н2-антагонист, который препятствует действию гистамина в ЦНС, но мало влияет на желудочную секрецию.
К настоящему времени сформировались 3 поколения Н2-блокаторов. В нашей стране используются циметидин (тагамет, цинамет, гистодил и др.), ранитидин (зантак, ранисан, пепторан и др.), фамотидин (пепсидин, гастер, лецидил, квамател, гастросидин), низатидин (аксид), роксатидин (роксан). Они отличаются не только по химическому строению, но и по активности (например, эквивалентные суточные дозировки в ряду циметидин: ранитидин: фамотидин - 1:3,3:10) и безопасности (у препаратов последнего поколения выше избирательность эффекта и ниже частота побочных действий).
Препараты Н2-гистаминоблокаторов выпускаются различными фармацевтическими фирмами под различными коммерческими названиями:
Международное и торговое (в скобках) названия препарата |
Лекарственные формы |
Эквивалент суточной дозы (мг) |
Циметидин |
Таблетки 200, 300, 400, 600,800 мг (выбор дозировок у разных производителей) Ампулы 200 мг в 2 мл (беломет, гистодил, нейтронорм, примамет, тагамет, улькометин) |
|
Ранитидин |
Таблетки 150, 300 мг (или 150, или обе дозировки у разных производителей) Ампулы 50 мг в 2 мл (зантак) |
|
Фамотидин |
Таблетки 20 и 40 мг флаконы 5 мл с лиофилизированным порошком (20 мг) и растворителем (квамател) |
|
Низатидин |
Капсулы 150, 300 мг |
|
Роксатидин |
Таблетки 75,150 мг |
|
Мифентидин |
Таблетки 10-20-40 мг |
Применяются как энтеральные лекарственные формы (таблетки, капсулы, пульвулы), так и инъекционные. (В табл. 3.5 приведены примерные равноэффективные суточные дозы различных блокаторов Н2-гистаминорецепторов.)
Ориентировочные суточные дозы Н2-блокаторов при лечении язвенной болезни
Препарат |
Суточные дозы (мг) |
|
Лечебные |
Поддерживающие и противорецидивные (на ночь) |
|
Циметидин |
1000 (200 х 3+400 на ночь) 800 (400 х 2; 200 х 4; 800 на ночь) |
|
Ранитидин |
300 (150 х 2; 300 на ночь) 200 (40 х 3 + 80 на ночь) |
(300 у курящих) |
Фамотидин |
40 (20 х 2, утром и вечером; 40 на ночь) |
|
Низатидин |
300 (300 на ночь; 150 х 2) |
|
Роксатидин |
75-150(75 х 1-2) |
|
Мифентидин |
||
Примечание. Средняя продолжительность назначения препарата при лечении - 4-6 недель (язвы двенадцатиперстной кишки) и 6-8 недель (язвы желудка), длительность профилактического курса - от 2-3 месяцев до нескольких лет.
Фармакокинетика.
При приеме внутрь Н2-блокаторы обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой составляет у низатидина около 90%, а у остальных препаратов ниже из-за пресистемного метаболизма в печени. (Ориентировочные фармакокинетические показатели наиболее распространенных в клинике Н2-гистаминоблокаторов приведены в табл. 3.6.)
Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2 ч после приема. Величина максимальной концентрации зависит от дозы препарата. Например, после приёма фамотидина в дозе мг максимальная концентрация составляет 0,04-0,06 мкг/мл, а в дозе 40 мг - 0,075-0,1 мкг/мл. Существует определенная связь между выраженностью эффекта и дозой Н2-гистаминоблокатора. Так, например, при концентрации циметидина 6775 мкг/мл секреция подавляется на 50%, а при концентрации 3,9 мкг/мл - на 90%. По уровням эффективных концентраций можно судить об активности препаратов. Так, IС50, т. е. концентрация, снижающая на 50% стимулированную кислотную продукцию, для фамотидина составляет 0,013 мкг/мл, что почти на 2 порядка ниже, чем у циметидина. В различных наблюдениях на органах, клетках или в целом организме активность фамотидина оценивают как превышающую активность ранитидина в 6-20 раз, а активность циметидина - в 24-150 раз.
Н2-гистаминоблокаторы подвергаются частичной биотрансформации в печени и в значительном количестве (50-60%), особенно при внутривенном введении, выводятся в неизмененном виде почками. Таким образом, Н2-гистаминоблокаторы характеризуются смешанным (почечным и печёночным) клиренсом. В
первичную мочу препарат может попадать не только с фильтратом, но и по механизму активной канальцевой секреции.
Последнее обстоятельство доказывает тот факт, что расчетные значения почечного клиренса превышают величину скорости почечной фильтрации. Поэтому у больных с нарушенной функцией почек необходима коррекция в режиме приема препаратов данной группы (см. ниже).
Показатели клиренса и периода полуэлиминации характеризуют кинетику выведения Н2-гистаминоблокаторов из организма.
Основные фармакокинетические параметры Н2-гистаминоблокаторов
Препарат |
Параметры элиминации | Метаболиты |
Терапев- |
Сравни- |
|||||
Общий клиренс (мл/мин/ кг) |
Период полу- элиминации (ч) |
Печеночный клиренс (%) при введении | Почечный клиренс (%) при введении |
||||||
Циметидин |
|||||||||
Ранитидин |
S-, N-оксид, N-деметилиро- |
||||||||
Фамотидин |
|||||||||
Низатидин |
S-, N-оксид, N-деметилиро- |
||||||||
Период полуэлиминации низатидина короче (около 1,2 ч), чем у остальных препаратов (2-3 ч). Необходимо учесть, что продолжительность эффекта не эквивалентна периоду полуэлиминации, поскольку при увеличении дозы время поддержания концентрации в плазме в диапазоне, превышающем терапевтический, увеличивается, и, соответственно, возрастает продолжительность секреторной депрессии. Так, ранитидин и циметидин имеют сходные параметры элиминации, но в силу того что ранитидин в несколько раз активнее, его можно назначать дважды в сутки при сохранении терапевтической концентрации в течение 8-12 ч.
У пациентов с почечной недостаточностью (для некоторых препаратов (циметидин) и при нарушении функции печени), а также у пожилых больных клиренс Н2-гистаминоблокаторов снижается. Они способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,05-0,09. У кормящих женщин Н2-гистаминоблокаторы могут попадать в молоко в количествах, достаточных для фармакологического воздействия на ребенка. (Некоторые факторы, влияющие на фармакокинетику препаратов данной группы, суммированы в таблице)
Факторы, влияющие на фармакокинетику Н2-гистаминоблокаторов
Препарат |
Показатели фармакокинетики |
Фактор, влияющий на фармакокинетический показатель |
Характер влияния |
Циметидин |
Объем распределения Период полуэлиминации |
Почечная и печеночная недостаточность Почечная недостаточность, пожилой возраст |
Уменьшается Возрастает |
Ранитидин |
Биодоступность Экскреция с мочой Объем распределения Период полуэлиминации |
Цирроз печени Уремия, пожилой возраст Уремия, цирроз печени Почечная и печеночная недостаточность, пожилой возраст |
Возрастает Снижается Уменьшается Возрастает Увеличивается разброс показателей Уменьшается Возрастает |
Фамотидин |
Объем распределения Период полуэлиминации |
Почечная недостаточность Почечная недостаточность, пожилой возраст Почечная недостаточность, пожилой возраст |
Увеличивается разброс показателей Уменьшается Возрастает |
Низатидин |
Период полуэлиминации |
Уремия, пожилой возраст Уремия, пожилой возраст |
Снижается в зависимости от изменения функции почек Увеличивается в зависимости от изменения функции почек |
Фармакодинамика.
Н2-гистаминоблокаторы - специфические антагонисты Н2-гистаминорецепторов, т. е. вещества, которые способны "распознавать" соответствующие рецепторы, но лишены "внутренней активности" (т. е. не способны активировать этот рецептор и инициировать специфическую физиологическую реакцию). Эффект Н2-гистаминоблокаторов характеризуется избирательностью, т. е. отсутствием антагонистических свойств в отношении Н(-гистаминорецепторов, мускариновых и никотиновых холинорецепторов, а- и (в-адренорецепторов. В экспериментах на препаратах изолированных органов, оксинтных желез и изолированных диспергированных париетальных клеток, а также при исследовании секреторной функции желудка у животных и человека Н2-блокаторы действуют как типичные антагонисты конкурентного типа, отличающиеся друг от друга по аффинным характеристикам (сродство к рецептору), кинетике связывания с рецептором и диссоциации. Данные отличия обусловливают значительный диапазон колебаний показателей активности. Так, например, при сравнении эффекта 3-х распространенных препаратов на моделях in vivo фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-150 раз - циметидина. а их активность в экспериментах in vivo соотносится как 1:24-124.
В соответствии с закономерностями конкурентного антагонизма Н2-гистаминоблокаторы действуют угнетающе на секреторные реакции париетальных клеток в зависимости от дозы.
Дозозависимость антисекреторного эффекта антагониста Н2-подтипа рецепторов гистамина
Подавляется базальная кислотная продукция, ночная секреция, секреция НСl, стимулированная пентагастрином, Н2-агонистами, кофеином, инсулином, ложным кормлением, растяжением дна желудка.
Фармакодинамика Н2-гистаминоблокаторов
Показатель |
Эффект Н2-гистаминоблокаторов |
Секреция HCI |
|
Базальная (натощак и ночная) |
Подавляется |
Вызванная: |
|
Гистамином |
Подавляется |
Гастрином |
Подавляется |
М-холиномиметиками |
Подавляется (в меньшей степени) |
Другими фармакологическими секретогенами |
Подавляется |
Пищей, ложным кормлением, растяжением дна желудка |
Подавляется |
Объем желудочного секрета |
Уменьшается |
Кислотность(рН) |
Уменьшается (повышается) |
Продукция пепсина |
Уменьшается |
Продукция внутреннего фактора |
Уменьшается (не нарушается всасывание В12) |
Секреция гастрина натощак |
Существенно не изменяется |
Секреция гастрина после еды |
Возрастает |
Секреция поджелудочной железы |
Не изменяется |
Желудочный клиренс |
Не изменяется |
Тонус нижнего пищеводного сфинктера |
Не изменяется |
В больших дозах эти блокаторы подавляют секреторный ответ практически полностью. Например, низатидин, принятый на ночь в дозах 30,100 и 300 мг, подавляет ночную секрецию кислоты соответственно на 53,67 и 90%; при этом значения рН составляют2,48-4,09-6,15 (табл. 3.8). После приемамифентидина в дозах 10 и 20 мг базальная кислотная продукция сокращается на 8 и 98%, стимулированная - на 45 и 90%, а рН увеличивается до 3,2 и 7,3. Наряду с этим уменьшается кислотность желудочного содержимого, возрастает рН. С повышением дозы увеличивается длительность секреторной реакции (например, эффект фамотидина в дозах 20,40 и 80 мг продолжается 12,18 и 24 ч соответственно). Снижается как концентрация Н+, так и количество желудочного сока. При повторном приёме эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не обнаруживается. Вместе с тем следует отметить, что кислотная продукция не всегда подавляется Н2-гистаминоблокаторами. Выявлены категории больных гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н2-гистаминоблокаторами. Есть сведения, что в этих случаях наблюдается рефрактерность к антисекреторному эффекту, особенно наглядная при ночной рН-метрии. Обсуждается вклад ваготонии, а также возможность участия тахифилаксии в генезе феномена рефрактерности к действию данной группы средств.
В последнее время появились свидетельства того, что под влиянием Н2-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальной слизистой. Курсовое применение ранитидина, фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е2 в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, посредством которого реализуется цитопротективный эффект (см. ниже).
В зависимости от дозы Н2-гистаминоблокаторов отмечается снижение на 30-90% продукции пепсина, но мало Изменяется секреция бикарбоната и слизи. Однако есть сообщения о неодинаковом влиянии отдельных препаратов на качественные показатели желудочной слизи, в частности на соотношение нейтральных мукопротеинов к их общему количеству ("мукопротективный индекс"), которое после месячного курса приема может снижаться (циметидин, фамотидин, но не ранитидин). Это действие связывают с индивидуальными фармакологическими особенностями, например с сопутствующим холинергическим влиянием. Возможно, данная особенность фармакодинамики влияет на частоту рецидивов после лечения соответствующим препаратом.
Допускается наличие у Н2-гистаминоблокаторов антигеликобактерного эффекта. Обсуждается вероятность непрямого воздействия на Н. pylori, поскольку осредненная среда является для бактерии "дискомфортной". Не исключается и прямое воздействие (эбротидин).
В отличие от антихолинергических средств, Н2-гистаминоблокаторы не оказывают существенного влияния на моторику гастродуоденальной области, а также на панкреатическую секрецию.
В ответ на снижение кислотности желудочного содержимого происходит увеличение выработки гастрина, отмечается гипергастринемия.
Имеются данные об увеличении продукции простагландина Е2, что может играть определенную роль в ускорении заживления язвенных дефектов при лечении Н2-гистаминоблокаторами. На фоне блока Н2-гистаминоблокаторов уменьшается повреждающее действие (петехии, микрокровотечения) больших доз аспирина.
Н2-гистаминорецепторы представлены и в других органах и тканях, поэтому существует и внесекреторное (внежелудочное) действие их блокаторов. Хотя гистамин (за счет активации кардиальных Н2-гистаминорецепторов) способен учащать и усиливать сердечные сокращения, его роль в нормальной физиологии сердца остается недостаточно выясненной. Н2-гистаминоблокаторы мало влияют на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, ЭКГ, хотя имеются сообщения и о снижении ударного и минутного объемов. Во всяком случае, кардиотропные влияния данной группы средств следует иметь в виду в качестве возможных нежелательных эффектов (см. ниже).
В опытах на изолированной мускулатуре бронхов блокада Н2-гистаминорецепторов может усиливать бронхоконстрикторную реакцию в ответ на гистамин или антигенный стимул, однако в целом в организме значимых реакций подобного характера не отмечают. Некоторые блокаторы (например, циметидин) усиливают секрецию пролактина, вытесняют тестостерон из мест его связывания и увеличивают концентрацию полового стероида в сыворотке, способствуют уменьшению веса семенников и предстательной железы, а также связываются с цитохром Р-450-зависимыми ферментами, играющими важную роль в функционировании печеночных систем окисления ксенобиотиков, в частности лекарственных веществ (см. "Побочные эффекты").
Показания к применению.
Основное показание к применению Н2-гистаминоблокаторов - язвенные поражения гастродуоденальной зоны. При дуоденальных язвах препараты оказывают отчетливое симптоматическое действие: боли уменьшаются через 4-5 и исчезают через 10-11 дней, диспептические нарушения (изжога, отрыжка, тошнота, рвота) устраняются в течение недели. Косвенный показатель купирования симптомов "ацидизма" - снижение потребления антацидных средств. В течение двух недель также уменьшается и исчезает локальная болезненность при пальпации и перкуссии. (Показания к применению данной группы средств схематически суммированы в таблице 3.10.)
Существуют многочисленные наблюдения, подтверждающие факт ускорения заживления язв при лечении Н2-гистаминоблока-торами. В среднем частота заживления за 4-6-недельный период примерно в 2 раза превышает аналогичный показатель при назначении плацебо. Уже через 4 недели процент заживления при эндоскопическом контроле язв двенадцатиперстной кишки достигает 60-80%, а через 6-8 недель колеблется в пределах соответственно 70-90 и 90-100%. Более замедленна динамика при язвах желудка.
Данные сравнительных исследований Н2-гистаминоблокаторов не позволяют сделать категоричного заключения о существенных различиях в их эффективности, которые в основном сводятся к неодинаковым величинам эффективных суточных и курсовых дозировок Препаратов, применяемых в практике. Следует отметить, что дневной или вечерний прием может иметь неодинаковый характер действия на динамику ночной и дневной секреторной реакции и уровня рН. Так, при приеме роксатидина в дозах 75 мг 2 раза в день или 150 мг на ночь средние дневные значения рН составляли соответственно 3,8 и 2,4 (исходное значение 1,6), а ночные - 3,0 и 5,9 (исходное - 1,5). Вместе с тем оба режима приема клинически были равноэффективны.
Важный элемент терапии Н2-гистаминоблокаторами - применение их для поддерживающего и противорецидивного лечения. В первом случае принципиально важно не допускать резкой отмены и секреторной отдачи, способствующей) рецидиву. Противорецидивное лечение основано на продолжительном (до нескольких лет) назначении Н2-гистаминоблокаторов. Препараты обычно прописывают на ночь в уменьшенных дозировках (см. маблицу). Частота рецидивов, по данным разных авторов, при поддерживающем приеме в 2-3 раза ниже, чем при плацебо.
Применение Н2-гистаминоблокаторов
Показания |
Комментарии |
Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (лечение обострений и противорецидивная терапия) |
Обострение. Фармакотерапевтический эффект: Курс лечения не менее 4 недель. Приблизительно 10% больных рефрактерны в обычные сроки лечения, и поэтому допускается пролонгированное лечение. Противорецидивное (поддерживающее) лечение. |
Язвы желудка |
Обострение. Лечение в течение 8 недель - 50-75% заживлений. При более длительном лечении (до 16 недель) - выше частота заживлений Поддерживающее (противорецидивное) лечение уменьшает частоту рецидивов. Повышает эффективность эрадикации Н. pylori |
Синдром Золлингера-Эллисона |
Н2-блокаторы могут быть недостаточно эффективны. Применяют ингибиторы протонной помпы |
Желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь |
2 раза в день (однократный прием на ночь может быть неэффективен) в дозах, превышающих таковые при язвенной болезни |
Другие показания |
Профилактика и лечение стрессорных и симптоматических (включая лекарственные) язв Премедикация при неотложных операциях и родах для уменьшения риска аспирации кислого желудочного содержимого (синдром Мендельсона) Кровотечения из верхних отделов ЖКТ Эрозивный гастрит и бульбит Рефлюксный эзофагит Стойкий диспептический синдром с гиперацидизмом, связанный с приемом пищи или нестероидных противовоспалительных средств Уменьшение риска разрушения ферментных препаратов, принимаемых при панкреатической недостаточности Синдром "короткого тонкого кишечника" (анастомоз). Гиперсекреторные состояния при системном мастоцитозе, базофильной лейкемии с гипергистаминемией |
Показаниями к применению Н2-гистаминоблокаторов могут служить не только язвенная болезнь, но и состояния, при которых кислая желудочная секреция играет роль ведущего патогенетического фактора или содействует патологическим изменениям: синдром Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагит, кровотечения из верхних отделов ЖКТ, анастомозиты, стойкие гастриты и дуодениты и др. заболевания, сопровождающиеся повышением кислотности с выраженной симптоматикой.
Большое внимание уделяется возможностям применения Н2-гистаминоблокаторов для профилактики повреждений слизистой оболочки, обусловленных стрессом. Эрозивные и язвенные поражения слизистой отмечаются у 60-100% больных, находящихся в критическом состоянии по причине тяжелых ожогов, множественных травм, сепсиса, травм мозга, почечной недостаточности; при этом в 10-20% случаев развивается желудочно-кишечное кровотечение. В последние годы у таких больных Н2-гистаминоблокаторы успешно заменяют антацидные средства. Оптимальным путем введения Н2-блокаторов в данных ситуациях считается парентеральный (капельный или болюсный), ибо он обеспечивает стойкое повышение рН.
Профилактический эффект оказывают Н2-гистаминоблокаторы при гастропатиях, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств. Наряду с антацидными средствами, метоклопрамидом (церукалом) Н2-гистаминоблокаторы успешно используют в анестезиологии при общей анестезии, для профилактики аспирации кислого желудочного содержимого и снижения риска развития аспирационных пневмоний.
Следует отметить, что дозировка препаратов (разовая, суточная и курсовая) зависит от конкретного показания или от цели их использования - лечебной или профилактической (противорецидивной). Наиболее высокие дозы назначают при консервативной терапии синдрома Золлингера-Эллисона (например, ранитидин - до 6 г в сутки, фамотидин - по 20-40 мг 4 раза в день и чаще). При рефлюкс-эзофагите лекарственная нагрузка, как правило, выше (по дозе и продолжительности лечения), чем при язвенной болезни. Для профилактики синдрбма Мендельсона препараты применяются внутрь или в инъекционной форме накануне и перед операцией.
Побочные эффекты.
Многолетний опыт применения Н2-гистаминоблокаторов показал, что это сравнительно малотоксичные и безопасные лекарственные средства. Миллионы больных прошли курсовое лечение без серьезных нежелательных эффектов. При краткосрочных курсах иногда (1-7% случаев) отмечаются нарушения стула (понос, запор), кожная сыпь, головные и мышечные боли, головокружение, снижение аппетита.
При длительной блокаде Н2-гистаминорецепторов развиваются адаптивные реакции в виде изменения плотности рецепторов или их сродства к гистамину, поэтому резкая отмена препарата ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, "рикошета" и т. п.), что может спровоцировать рецидив заболевания. По причине вышеизложенного, очень важно соблюдать режим постепенного изменения дозировки и фармакологической защиты другими антисекреторными средствами при отмене Н2-гистаминоблокаторов.
Опыт длительного применения циметидина показал, что в гепатоцитах он способен связываться с энзимами, содержащими цитохром Р-450, и, таким образом, угнетать функцию микросомальной окислительной системы, в результате чего нарушается первая фаза биотрансформации в печени лекарств, которые взаимодействуют с печеночной микросомальной системой. Следствием взаимодействия указанных препаратов на уровне печеночных оксидаз может стать повышение их эффекта.
Лекарственные препараты, подвергающиеся биотрансформации микросомальными оксидазами печени
Фармакологическая группа |
Препараты-прототипы |
в-блокаторы |
Пропранолол, метапролол |
Антиаритмические средства |
Лидокаин, мексилетин |
Блокаторы кальциевых каналов |
Нифедипин |
Седативные/противосудорожные средства |
Хлордиазепоксид, диазепам, фенитоин, карбамазепин |
Антикоагулянты непрямого действия |
Варфарин |
Антиастматические средства |
Теофиллин |
Гипогликемические средства |
Толбутамид |
Нестероидные противовоспалительные средства |
Ибупрофен |
Анальгетики |
|
Анестетики |
|
Трициклические антидепрессанты |
Имипрамин, амитриптилин |
Другие препараты |
Метронидазол, хлорохин, циклоспорин |
Классическим примером, иллюстрирующим этот эффект циметидина, является его способность уменьшать клиренс антипирина или амидопирина, вследствие чего повышается концентрация соответствующих лекарств в сыворотке. По последним данным, современные терапевтические дозы и схемы назначения способны снизить риск взаимодействия лекарств. Существенное достоинство Н2-гистаминоблокаторов 2-3-го поколений (ранитидин, фамотидин) - отсутствие или незначительное взаимодействие с печеночной системой биотрансформации лекарств. В определенных случаях взаимодействие с цитохромом Р-450-содержащими энзимами находит и полезное применение (профилактика гепатотоксичности ацетаминофена, галотана).
Отмечают также, что циметидин снижает печеночный кровоток, и это вносит свой вклад во взаимодействие с другими лекарственными средствами. Описаны случаи возрастания концентрации креатинина, мочевины сыворотки, повышения активности трансаминаз, гипербилирубинемии. Циметидин может снижать активную секрецию почками некоторых лекарств и их метаболитов (например новокаинамида и продукта его ацетилирования-N-ацетил новокаинамида), что приводит к увеличению их концентрации в плазме.
Примером еще одного варианта взаимодействия Н2-гистаминоблокаторов является их способность ингибировать метаболизм этанола слизистой оболочкой желудка, что вызывает повышение концентрации этанола в крови.
У больных с нарушением функции почек дозировку Н2-гистаминоблокаторов снижают, ориентируясь обычно на креатининовый клиренс (табл. 3.12). Препараты проходят через плацентарный барьер, могут выделяться с материнским молоком, поэтому их не рекомендуют при беременности и лактации.
Корректировка доз Н2-гистаминоблокаторов у больных с почечной недостаточностью
Препарат |
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Суточная доза (мг) |
Циметидин |
400 в 2 приема 600 в 3 приема 800 в 4 приема |
|
Ранитидин |
150 (внутрь), 25 (внутривенно) |
|
Фамотидин |
Снижение дозы до 20 или увеличение интервала между приемами до 1,5-2 суток |
|
Низатидин |
120-150 (при лечении), 150 через день при поддерживающем курсе 75 или 150 через день при лечении и 150 каждые 3 дня при поддерживающем курсе |
|
Роксатидин |
75 каждые 2 дня. При поддерживающем лечении увеличить интервал между приемами |
Циметидин связывается с рецепторами андрогенов, способен вытеснять в эксперименте меченый тестостерон и оказывать антиандрогенное действие. При длительном назначении в больших дозах наблюдались нарушения либидо, потенции. Препарат может изменять уровень пролактина, вызывать гинекомастию. Антиандрогенный эффект не свойствен новым поколениям Н2-гистаминоблокаторов.
Проникая через гематоэнцефалический барьер, Н2-гистаминоблокаторы иногда вызывают дезориентацию, спутанность сознания, особенно у пожилых людей.
В больших дозах, обычно при внутривенном введении, препараты блокируют Н2-гистаминорецепторы предсердий и могут провоцировать аритмии. Выше отмечалось, что гистаминорецепторы миокарда участвуют в контроле хронотропии (предположительно - Н2-рецепторы), инотропии (оба типа рецепторов) и метаболизма (Н2-рецепторы). При концентрации гистамина в плазме выше 1 нг/мл он проявляет свойства аритмогена. На фоне блока Н2-гистаминорецепторов уровень гистамина может повышаться, а его эффект - суммироваться с аритмогенными свойствами пролактина, концентрация которого также возрастает после приема блокаторов (циметидин).
Высказываются опасения, что длительное искусственное изменение среды желудка предрасполагает к канцерогенезу. Фармакогенная анацидность способствует бактериальной пролиферации (нитрозобактерии) и увеличивает уровень нитрозаминов, в т. ч. и из-за нитрозирования молекулы некоторых препаратов (циметидин) в желудке. Нитрозамины, связываясь с ДНК, провоцируют канцерогенез. Однако убедительных клинико-статистических доказательств этой точки зрения не получено.
Есть сообщения, что циметидин и фамотидин влияют также и на всасывание некоторых лекарств, в частности они нарушают абсорбцию кетоконазола.
Растворы циметидина несовместимы в одном шприце с растворами для инъекций, имеющими щелочную реакцию (эуфиллин, дипиридамол, полимиксин В, пенициллины, цефалоспорины и др.).
Список некоторых зарегистрированных побочных эффектов антисекреторных препаратов данной группы без указания их частоты представлен в таблице.
Побочные эффекты Н2-гистаминоблокаторов
Препарат |
Побочные эффекты |
Циметидин |
ЖКТ: временное повышение активности в плазме трансаминаз печени, внутрипеченочный холестаз, желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания (у пожилых), парестезии, депрессия. Кроветворение: лейкопения, тромбоцитопения Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма (чаще при в/в введении), проводимости, гипотензия Выделительная система: отеки, временное увеличение клиренса креатинина Эндокринная система: обратимая гинекомастия, импотенция (при применении больших доз) |
Ранитидин |
ЖКТ: преходящие и обратимые изменения функциональных печеночных тестов Кроветворение: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения Сердечно-сосудистая система: брадикардия (при в/в введении), нарушения атриовентрикулярного проведения ЦНС: головные боли, головокружение, спутанность сознания (у пожилых) Прочие: аллергические реакции, артралгия, миалгия, гинекомастия (редко) |
Фамотидин |
ЖКТ: понижение аппетита, диспептические нарушения (запор или диарея), изменение вкусовых ощущений, повышение трансаминаз в сыворотке, внутрипеченочный холестаз ЦНС: головная боль, утомляемость, временные нарушения психических функций, шум в ушах Кроветворение: лейкопения, агранулоцитоз Прочие: аллергические реакции, аритмии, мышечные боли и др. |
Низатидин |
ЖКТ: тошнота, повышение трансаминаз в сыворотке ЦНС: сонливость Кроветворение: тромбоцитопения Прочие: аллергические реакции, тахикардия, гинекомастия (редко) |
Роксатидин |
ЖКТ: тошнота, нарушение моторики (запор, диарея), повышение трансаминаз в сыворотке ЦНС: сонливость, головная боль, парестезии, депрессия Кроветворение: нейтропения, тромбоцитопения Прочие: аллергические реакции, гинекомастия, гиперпролактинемия |
Резюмируя фармакологическую характеристику Н2-гистаминоблокаторов, отметим, что отдельные препараты отличаются, главным образом, своими фармакокинетическими характеристиками и профилем безопасности. Данные об их клиническом использовании указывают на сравнимую эффективность для лечения язвенной болезни и профилактики рецидивов.
Перспективы создания новых поколений Н2-гистаминоблокаторов. В последние годы ведется изыскание и изучение Н2-гистаминоблокаторов нового поколения, действие которых не ограничивается подавлением кислотной продукции. Наиболее известный представитель - эбротидин). Он входит в новое химическое семейство Н2-гистаминоблокаторов - фармамидины. Главная особенность эбротидина - в сочетании антисекреторных, гастропротективных и антигеликобактерных свойств.
Как антисекреторное средство эбротидин - типичный представитель Н2-гистаминоблокаторов, имеющий высокое сродство к Н2-гистаминорецепторам. Клиническая фармакодинамика его антисекреторного действия (при суточной дозе 400-800 мг в один прием) сопоставима с таковой у ранитидина (при суточной дозе 300 мг). В некоторых исследованиях, однако, отмечается более высокая эффективность эбротидина. Препарат вызывает транзиторное увеличение уровня гастрина в крови.
Антисекреторный эффект эбротидина, видимо, не ограничивается его способностью блокировать Н2-гистаминорецепторы. Увеличение секреции при геликобактерной инфекции обусловлено, в частности, подавлением регулирующего тормозного механизма, медиатором которого является соматостатин. Липополисахариды, вырабатываемые Н. pylori, подавляют связывание соматостатина с соответствующим рецептором, тогда как эбротидин этому препятствует. Кроме того, эбротидин - неконкурентный антагонист карбоангидразы (изоферментных форм I и II), играющей важную роль в механизмах секреции и, в частности, ее активации под действием ульцерогенных веществ.
Фармакокинетика эбротидина изучена. При приеме внутрь (150-800 мг) максимальная концентрация (364-1168 нг/мл, в зависимости от дозы) достигается через 2-3 ч. Период полуэлиминации - 9-14 ч. Препарат не кумулирует, стационарная концентрация при курсовом назначении достигается в течение 24-48 ч. С мочой выводится 10-24% препарата в неизмененном виде или в форме сульфоксида.
Большой интерес представляет гастропротективный эффект эбротидина. В эксперименте он наиболее ярко проявляется на моделях повреждающего действия на слизистую желудка химических агентов (этанола, аммония, таурохолата, липополисахаридов), нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, аспирин, пироксикам) и стрессов. Эбротидин обладает способностью предупреждать поражение слизистой и ускорять процесс пролиферации и заживления. Гастропротективный потенциал эбротидина может даже превышать таковой у сукральфата. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что протективное действие эбротидина связано с активацией всех основных компонентов защиты, в частности преэпителиального (секреция щелочи и слизи), эпителиального (поверхностно-активные фосфолипиды, реституционный потенциал слизистой) и постэпителиального (микроциркуляция), а не только со стимуляцией простагландинового механизма в желудке.
Эффекты, доказывающие гастропротективный потенциал эбротидина:
1. Стимуляция секреции слизи и изменение ее качества. Изменение физико-химических свойств геля, повышение его вязкости, гидрофобности, способности препятствовать транзиту Н+. В основе этого лежит увеличение синтеза и секреции сульфо- и сиаломуцинов и фосфолипидов слизи, улучшение их способности образовывать макромолекулярные ансамбли. На молекулярном уровне наблюдается увеличение экспрессии т. н. интегриновых рецепторов, взаимодействующих с протеином внеклеточного матрикса (ламинин).
2. Улучшение пролиферативных свойств слизистой, показателем чего является увеличение экспрессии ростовых факторов, в частности EGF и PDGF.
3. Усиление кровотока, которое рассматривается как следствие повышения концентрации простагландина Е2 и оксида азота. Последнее доказывается, в частности, тем, что ингибирование NO-синтазы уменьшает эффект эбротидина. Сохранение эффекта эбротидина на фоне действия индометацина подтверждает, что в этом процессе задействован не только простагландиновый механизм.
4. Антигеликобактерное действие:
1) эбротидин взаимодействует с поверхностными рецепторами эпителиальных клеток и подавляет уреазную, ли-пазную, протеазную и муколитическую активность геликобактера. Известно, что протеазы Н. pylori вызывают деградацию ряда эпителиальных факторов роста, особенно TGF-P и PDGF. Ингибирующее действие эбротидина на скорость деградации выше, чем у сукральфата;
2) эбротидин препятствует повреждающему действию на слизистую веществ-продуктов деятельности Н. pylori, в частности липополисахаридов, способных нарушать целостность эпителия и аммония. Препарат устраняет нарушение связывания муцина с эпителиальным рецептором, которое происходит под влиянием продуктов деятельности Н. pylori;
3) эбротидин проявляет прямое антигеликобактерное действие in vitro. Так, например, ингибирующая концентрация эбротидина в отношении Н. pylori составляет 75 мкг/мл, тогда как ранитидин не проявляет такого действия в концентрациях, превышающих 1000 мкг/мл. Данный эффект сочетается с потенцированием антигеликобактерного эффекта противомикробных средств. Так, эбротидин, в отличие от ранитидина, увеличивает активность эритромицина и амоксициллина в 3 раза, кларитромицина - в 5 раз, а метронидазола - в 9 раз.
5. Эбротидин уменьшает дефрагментацию ДНК и программированную клеточную гибель (апоптоз) в слизистой желудка при воздействии нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин). Апоптоз ассоциирован с повышенной выработкой фактора некроза опухолей, TNF-a, а эбротидин (менее активно сукральфат, неэффективен омепразол) предупреждает как выработку цитокина, так и апоптоз.
Обнаружены и другие интересные аспекты действия эбротидина. В клинических исследованиях, в частности в условиях многоцентровых испытаний с двойным слепым контролем, эбротидин (400-800 мг в сутки в один прием на ночь) показал себя как чрезвычайно эффективный препарат при лечении гастродуоденальных язв. По сравнению с ранитидином он обладает (по данным ряда исследований) заметно большей эффективностью, особенно у курящих пациентов. Профиль безопасности препарата оценивается весьма высоко. Эбротидин рассматривают в перспективе как препарат выбора при лечении заболеваний желудка, ассоциированных с инфекцией Н. pylori.
Н2 - рецепторы локализованы преимущественно в слизистой оболочке желудка на обкладочныхклетках, вырабатывающих соляную кислоту, и главных (синоним:зимогеновых) клетках, вырабатывающих ферменты желудочного сока. Также Н2 - рецепторы расположены на кардиомиоцитах и пейсмекерных клетках в сердце, в клетках крови и на мембранах тучных клеток. Возбуждение гистамином Н2 - рецепторов стимулирует все пищеварительные, слюнные, желудочные и поджелудочные железы, а также желчеотделение. Гистамин учащает и усиливает сердечные сокращения, а также регулирует своё высвобождение из тучных клеток (саморегуляция). В наибольшей степени гистамином стимулируются париетальные клетки желудка. Образование свободных ионов хлора и водорода (образование соляной кислоты) в этих клетках стимулируется карбоангидразой которая активируется в них с участием цАМФ. Блокаторы Н2-рецепторов подавляют активность аденилатциклазы в этих клетках, снижая тем самым содержание в них цАМФ.
Основные эффекты от действия блокаторов Н2 – рецепторов:
● снижение всех видов секреции соляной кислоты в желудке: базальной, ночной и стимулированной (например, гистамином, гастрином, инсулином, АЦХ, кофеином, приёмом пищи, растяжением дна желудка и т. п.);
● уменьшение синтеза пепсина (основного протеолитического фермента желудочного сока);
● снижение моторной активности желудка, понижение амплитуды сокращения его антрального отдела с замедлением пассажа (продвижения) желудочного содержимого;
● отрицательное ино - и хронотропное действие, положительное дромотропное действие (уменьшение времени атриовентрикулярной проводимости – опасность возникновения аритмий).
● повышение синтеза в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишкипростагландина Е2 (PGE2) , обладающего гастропротективной активностью.
PGE2 повышает секрецию слизи и бикарбонатов, ингибирует образование соляной кислоты, увеличивает скорость репликации (восстановления) клеток слизистой оболочки, улучшает кровоток в сосудах слизистой оболочки желудка. Поддержание адекватного кровотока не только обеспечивает доставку к тканям кислорода и питательных веществ, но также позволяет удалять ионы водорода, легко проникающие из просвета желудка в повреждённые или ишемизированные ткани слизистой оболочки.
Циклооксигеназы (ЦОГ) 1-го и 2-го типов – ферменты, участвующие в образовании из арахидоновой кислоты простагландинов (см. схему 5 на стр. 63). ГКС и НПВС первого поколения, снижая активность ЦОГ, нарушают синтез PGE2 , что и определяет их ульцерогенность. НПВС второго поколения (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб) селективно угнетают только ЦОГ-2 , ответственную за синтез PGE1 (активатора медиаторов воспаления), и не влияют на ЦОГ-1 , участвующую в синтезе PGE2 .
Выделяют три поколения блокаторов Н2-рецепторов («-тидинов») :
● к первому поколению относятся циметидин (гистодил);
● ко второму – ранитидин (зантак, ранигаст, ранисан, рантак, гистак);
● к третьему – фамотидин(квамател, фамосан).
У препаратов первого поколения аффинитет существенно ниже, чем у препаратов 2-го, а тем более 3-го поколения. Это даёт возможность назначать последние в значительно меньших дозах. К тому же фамотидин практически не подвергается биотрансформации в печени.
Препараты назначают внутрь или вводят внутривенно (капельно или болюсно при желудочно - кишечных кровотечениях из эрозий или язв слизистой оболочки, возникших на фоне стрессорных реакций: тяжёлые ожоги, множественные травмы, сепсис и т. п.).
Циметидин является ингибитором микросомальных ферментов печени и на фоне его приёма противопоказано назначение БАБ, антикоагулянтов непрямого действия, транквилизаторов, ингибиторов ФДЭ (опасность их кумуляции). Нежелательно совместное применение антацидных ЛС и блокаторов Н2 - рецепторов из-за нарушения всасывания последних. Рациональна их комбинация с М - холинолитиком - пирензепином. В настоящее время кроме традиционного способа применения блокаторов Н2 – рецепторов (циметидин по 1 таблетке 4 раза в день, ранитидин по 1 таблетке 2 раза в день) используют однократный приём суточной дозы препарата вечером в 20.00.
Нежелательные эффекты (чаще возникают при использовании циметидина):
● все препараты проникают через ГЭБ: возможно (особенно у детей до 1 года и гериатрических больных) появление дезориентации, дизартрии (затруднения произношения), галлюцинаций, судорог;
● со стороны ЖКТ возможны анорексия (потеря аппетита), диарея, запоры.
● при краткосрочных курсах могут отмечаться головная боль, миалгия, кожная сыпь.
● связываясь с Н2 - рецепторами на поверхности клеток крови, препараты могут вызывать лейкопению, тромбоцитопению, аутоиммунную гемолитическую анемию.
●при быстром внутривенном введении больших доз этих ЛС возможен кардиотоксический эффект (брадикардия, гипотония, аритмии);
● препараты увеличивают синтез гистамина (за счёт активации гистидиндекарбоксилазы) и его освобождение из тучных клеток (за счёт блокады Н2 - рецепторов на тучных клетках). В результате может ухудшиться состояние больных бронхиальной астмой, обостриться течение красной волчанки.
Циметидин блокирует андрогеновые рецепторы, что в некоторых случаях приводит к уменьшению количества сперматозоидов и импотенции. Если препарат назначают женщине во время беременности, то это может привести к рождению ребёнка с адреногенитальным синдромом. Циметидин снижает секрецию гонадотропных гормонов и увеличивает уровень пролактина, вызывая гинекомастию, галакторею(самопроизвольное истечение молока из молочных желёз вне связи с процессом кормления ребёнка), макромастию(патологическое увеличение молочных желёз), клитеромегалию и задержку полового развития мальчиков.
Резкое прекращение приёма блокаторов Н2 - гистаминовых рецепторов, может привести к синдрому отмены. Появление последнего связано с гипергастринемией, возникающей в ответ на подавление кислотности содержимого, а также с адаптивными реакциями в форме изменения плотности (количества) рецепторов или их сродства к гистамину. Поэтому важно соблюдать режим постепенного снижения дозы антагонистов Н2 – рецепторов при их отмене и использовать фармакологическую защиту приёмом других антисекреторных средств.
В настоящее время в медицинскую практику входят новые препараты: низатидин (аксид, низакс), роксатидин (алтат) и другие. Они обладают ещё большей активностью, чем фамотидин, и не вызывают синдрома отмены и НЯЛ со стороны сердца, ГМК ЖКТ и крови.
8.3. Ингибиторы Н+-, К+-АТФазы
(ингибиторы протонного насоса)
Н+ -, К+ - АТФаза - это энзим, который катализирует (стимулирует) работу протонной помпы (насоса) париетальных клеток. Протонная помпа является ферментным белком на мембране секреторных канальцев клеток, который в ответ на стимуляцию мембранных рецепторов (холинергических, гастриновых или гистаминовых) осуществляет перенос протонов (ионов водорода) из клетки в просвет желудка в обмен на ионы калия. Ингибиторы протонного помпы (ИПП или протонного насоса - ИПН) омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол и др. «-празолы» , ингибируя Н+ -, К+ - АТФазу, прерывают заключительную фазу секреции соляной кислоты. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена синтезировать новый ферментный белок, на что уходит около 18 часов.
ИПП являются пролекарствами и превращаются в ингибиторы только при кислом значении рН желудочного сока (при рН не более 4), то есть они поддерживают кислотность в течение суток в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. После активации они взаимодействуют с SH-группами (аминокислоты цистеина) Н+ -, К+ - АТФазы, прочно блокируя её функцию.
ИПП интенсивно и длительно подавляют все виды секреции соляной. Они эффективны даже тогда, когда невозможно подавить секрецию соляной кислоты при помощи М - холиноблокаторов или блокаторов Н2 – рецепторов. Препараты также нарушают работу протонной помпы и у H. Pylori, чем обусловливается их бактериостатический эффект. Внутривенно препараты вводят при венозных кровотечениях из язв и эрозий.
Эти ЛС кислотонеустойчивы и плохо всасываются при попадании в кислую среду. Поэтому per os их принимают в виде кислотоустойчивых капсул или их приём в виде суспензии запивают щелочными растворами.
При использовании ИПП компенсаторно повышается концентрация гастрина в крови, т. е. при резкой отмене препаратов, возможен синдром отмены.
Перед началом лечения необходимо исключить злокачественность язвы желудка. Также при назначении блокаторов Н2 – гистаминорецепторов разных поколений необходимо учитывать особенности их влияния на метаболизм в печени различных лекарственных средств и алкоголя.
Обратимо конкурируют с гистамином за связь с Н2-гистаминорецепторами
Ингибируют секрецию соляной кислоты, вызываемую гистамином, гастрином, слабее – стимуляцией вагуса.
Стимулирующее действие гистамина на желудочную секрецию осуществляется через Н2 – гистаминорецепторы париетальных клеток желука. Препараты данной группы блокируя эти рецепторы оказывают выраженное антисекреторной действие. В применяемых терапевтических дозах они снижают базальную секрецию соляной кислотына 80-90 %, тормозят выработку пепсина, снижают ночное желудочное кислотовыделение.
К антагонистам Н2 – гистаминорецепторов относят следующие средства:
1 поколение - циметидин (тагомет, цинемет, ацилок, нейтронорм-ретард) ;
2 поколение – ранитидин (зантак, ранисан, раниберл, пепторан) ;
3 поколение – фамотидин (ульфамид, фамосан, квамател) ;
4 и 5 поколение – низатидин (аксид) и роксатидин.
Циметидин (таблетки по 0,2; ампулы 2 мл 10 % раствора) является производным имидазола и близок по структуре к гистамину.
Наиболее отчетливо подавляет базальную и ночную секрецию. Уменьшает секрецию пепсина, объем желудочного сока и содержание в нем соляной кислоты. Более эффективен при язвенной болезни 12-перстной кишки, чем желудка.
Фармакокинетика. Биодоступность у здоровых – 72 %, у больных ЯБ – 60 % после приема 200 мг препарата, период полувыведения составляет 2 часа. Метаболизируется в печени, частично выводится мочой и калом. Проходит через плаценту и экскретируется молоком.
Препарат назначают при ЯБЖ (с сохраненной секрецией) и ЯБДК, синдроме Золлингера-Эллисона (при приеме стероидов), остром желудочном кровотечении, эзофагите и рефлюкс-эзофагите. Имеются сведения об эффективности циметидина при медиогастральной язве желудка в связи с его способностью уменьшать дизритмию в деятельности нервно-мышечного аппарата и нормализовать репаративные процессы слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.
В период обострения ЯБ назначают по 200 мг 3 раза сразу после еды или во время еды и 400 мг на ночь или по 400 мг после завтрака и перед сном в течение 4-8 недель и более, а затем по 400 мг перед сном длительно (от 6 до 12 месяцев) Такое распределение препарата в течение связано с физиологией секреции, так с 23 ч вечера до 7 утра выделяется 60%, а с 8 ч до 22 ч – лишь 40 % соляной кислоты.
Циметидин может назначаться внутримышечно или внутривенно по 200 мг через 4-6 ч.
Побочные действия:
Гиперпролактинемию, поэтому может обуславливать персистирующую галакторею у женщин и гинекомастию у мужчин;
Антиандрогенный эффект (олигоспермии, у мальчиков - к задержке полового развития, у взрослых – к импотенции);
Нарушение функции печени и почек, а при выраженной почечной и печеночной недостаточности и больших дозах наблюдаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (сонливость, депрессия, головная боль);
Синдром рикошета – возможность быстрого рецидива ЯБ при резкой отмене препарата, что связано с гиперплазией гастринпродуциирующих клеток и сохранением их активности на фоне приема циметидина;
Нейтропению, тромбоцитопению;
Образование антител к циметидину при длительном лечении.
Способствует компенсаторному освобождению гистамина, что может ухудшить состояние больных бронхиальной астмой.
Вызывает нейтропению, тромбоцитопению, анемию. При внезапной отмене препарата возможен рецидив заболевания.
Побочные эффекты выражены при применении циметидина, остальные препараты – редко.
Эффекты связаны с тем, что Н2 рецепторы широко представлены в организме:
обкладочные клетки, ЦНС, матка, лейкоциты, сердце, сосуды.
Препараты проникают через плацентарный барьер и материнское молоко.
Нейтронорм-ретард – циметидин продленного действия в таблетках по 0,35 г и назначается 2 раза в сутки.
Ранитидин (таблетки по 0,15 г) превосходит циметидин по подавлению выработки соляной кислоты в 4-5 раз и по более длительному эффекту (10-12 часов), обладает гораздо меньшим побочным действием.
У больных ЯБ ранитидин вызывает не только выраженное торможение 24 часовой желудочной секреции, стимулированной пентагастрином, гистамином и приемом пищи, но и торможение 24-часового внутрижелудочного кислотовыделения и ночной секреции. Препарат существенно не влияет уровень сывороточного гастрина чем выгодно отличается от циметидина. В механизме, помимо блокады Н2-гистаминорецепторов, усиливает инактивацию гистамина , связанную с повышением активности гистаминметилтрансферазы. Ранитидин, как циметидин снижает выделение пепсина благодаря уменьшению объема желудочного секрета. Циметидин также обладает некоторой холинергической активностью, благодаря чему вызывает сокращение нижнего пищеводного сфинктера и замедляет опорожнение желудка.
Фармакокинетика. Биодоступность ранитидина около 50 %. При внутривенном введении период полувыведения составляет 2 часа, при внутреннем 3 часа. В печени препарат подвергается окислению и деметилированию. Образовавшийся метаболит вместе с неизмененным препаратом экскретируется с мочой. В отличие от циметидина ранитидин не влияет на метаболизм в печени лекарственных средств (диазепам, гексобарбитал, пропранолол).
Показания к назначению ранитидина такие же, как у циметидина. Ранитидин рекомендуется назначать по 150 мг утром после еды и по 150-300 мг вечерм перед сном. Эффективная доза ранитидина в 3-4 раза меньше таковой циметидина. С учетом того, что ранитидин в отличие от циметидина, не влияет на концентрацию креатинина плазмы крови он показан больным с ЯБ с нарушением функции почек.
Ранитидин практически не обладает побочными действиями , характерными для циметидина. При быстром внутривенном введении препарата возможны брадикардия, гипотония, аритмия.
Фамотидин (таблетки по 0,02 и 0,04 г; ампулы по 20 мг) по антисекреторному эффекту в 8-9 раз превосходит ранитидин. Фамотидин помимо блокирования Н2 – гистаминорецепторы, стимулирует защитные свойства слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки путем: увеличения кровотока в слизистой оболочке; увеличения продукции бикарбонатов, увеличения синтеза простагландинов, усиления репарации эпителия.
Фармакокинетика . Биодоступность препарата составляет около 37-45 %, довольно быстро распределяется в органах и тканях: желудочно-кишечном тракте, почках, печени, поджелудочной железе. Период полувыведения у здоровых при приеме 20 мг составляет 3 часа, у больных – до 19 часов. Фамотидин оказывает влияние на печеночную элиминацию диазепама и канальцевую экскрецию новокаинамида. Фамотидин не взаимодействует с ферментной системой цитохрома Р 450, поэтому не влияет на метаболизм ряда лекарственных средств (непрямых антикоагулянтов, дифенин, теофиллин, пропранолол, метронидазол).
Показания фамотидина такие же, как и у других блокаторов Н – гистаминорецепторов.
Фамотидин обычно при обострении ЯБЖ и ЯБДК применяют 40 мг 1 раз в сутки вечером, в период ремиссии как противорецидивная поддерживающая терапия 20 мг 1 раз в сутки. При рефлюкс-эзофагите 40-80 мг в сутки и при синдроме Золлингера-Эллисона 60-80 мг в сутки.
Фамотидин не нарушает функции печени, не обладает антиандрогенным эффектом, не повышает уровень пролактина в крови и не повышает биодоступности алкоголя. При парентеральном введении фамотидина возможны нерезко выраженные преходящие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (запор, понос) и нервной системы (головная боль, головокружение).
Низатидин и роксатидин (таблетки по 0,15 г) назначаются по 150 мг 2 раза в день или 300 мг на ночь длительно для лечения язвы и 150 мг для профилактики ЯБ. Фармакодинамика и фармакокинетика близка к блокаторам Н2 –гистаминорецепторов 3 поколения. Считается, что низатидин и роксатидин практически лишены побочных эффектов.
Противопоказания к назначению блокаторов Н2 – гистаминорецепторов:
повышенная чувтсвительность к Н2 – гистаминоблокаторам;
беременность; лактация;
почечная и печеночная недостаточность;
детский возраст.
Ещё одна группа лекарственных средств для лечения изжоги - блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. До недавнего времени, а именно восьмидесятых годов XX столетия, это были препараты выбора не только от изолированной изжоги, но и от многих заболеваний пищеварительной системы. Но необходимость в многократном приёме этих препаратов, выраженные побочные эффекты и появление более современных средств отодвинули H2-блокаторы на задний план практически выместив их из линии средств первой необходимости при болезнях желудочно-кишечного тракта.
Есть ли необходимость назначения этой группы лекарств в наши дни? Возможно, они необоснованно забыты? Давайте разбираться.
Механизм действия блокаторов H2-гистаминовых рецепторов
Лекарственные вещества, относящиеся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, совершенствовались на протяжении столетия. В настоящее время их известно уже 5 поколений. До появления ингибиторов протонной помпы (ИПП), к которым относится «Омепразол», устранение изжоги было делом практически только H2-блокаторов.
Назначают H2-блокаторы в первую очередь при любых заболеваниях пищеварительной системы, сопровождающихся повышенным выделением кислоты.
Они тоже снижают кислотность желудочного сока, как и ИПП, но посредством других механизмов. H2-блокаторы в первую очередь блокируют выработку гистамина (это медиатор или ускоритель многих реакций нашего организма, конкретно в этом случае он стимулирует выработку желудочного сока). Притормаживая этот процесс блокаторы, одновременно уменьшают выделение пепсина (фермент, расщепляющий белки) и увеличивают синтез желудочной слизи (та часть желудочного сока, которая защищает слизистую оболочку от губительного действия соляной кислоты). Они угнетают ещё и стимулированную кислоту (которая вырабатывается под действием поступающей пищи).
Назначение препаратов группы H2-блокаторов на длительный период, может привести к одному малоприятному эффекту - синдром отмены, или по-другому синдром рикошета. Выражается это тем, что после прекращения приёма лекарства происходит увеличение кислотности и обострение заболевания. Поэтому не рекомендуется резко уходить от этих лекарств.
Препараты относящиеся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецептов
Препаратов, относящихся к блокаторам H2-гистаминовых рецепторов немного, это объясняется их малой востребованностью в последние годы. К ним относятся:
- «Циметидин»;
- «Ранитиди»;
- «Фамотидин».
Это известные представители первого, второго и третьего поколения H2-блокаторов. Более современные лекарственные средства 4-го и 5-го поколений проходят клинические испытания, поэтому малоизвестны.
Препараты со временем совершенствуются, улучшаются. И если изначально «Циметидин» применялся в суточной дозе 200–800 мг, то современный «Фамотидин» выпускается с минимальной дозой 10 мг.
«Циметидин» (H2-блокатор) против Омепразола (ИПП)
Это первые представители двух групп: блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы соответственно. В чём же первая группа уступает второй?
- Первый минус - синдром рикошета у Циметидина и других представителей H2-блокаторов.
- Ещё один минус - влияние H2-блокаторов на потенцию, значительно снижая её вплоть до полного отсутствия.
- Длительный приём H2-блокаторов ухудшает работу печени и почек.
- Необходимость двух- и трёхкратного применения ежедневно.
- Дозозависимый эффект приёма - чем больше доза препарата, тем выше вероятность полного угнетения выработки соляной кислоты.
Сложно назвать ингибиторы протонной помпы идеальными препаратами. Но у каких лекарств нет недостатков? Очевидные отрицательные моменты ИПП, следующие.
- Со временем, после длительного применения, ко многим препаратам этой группы развивается резистентность - привыкание, вследствие которого в будущем, при обострении заболевания, будет сложно подобрать препарат данной группы.
- Возможность «ночного кислотного прорыва», когда у 70% пациентов, принимающих ИПП, наблюдался феномен понижения кислотности ночью в течение одного часа и более.
Можно сделать вывод, что блокаторы H2-гистаминовых рецепторов на сегодняшний день проигрывают ингибиторам протонной помпы. Поэтому из H2-блокаторов, в России сегодня остаётся актуальным только препарат «Фамотидин». Но и ИПП имеют свои недостатки, главный из них, это ночной кислотный прорыв у большинства пациентов. Поэтому для некоторых «Фамотидин» является более приемлемым решением, чем приём ИПП.
Выбирая лекарства важно взвесить все за и против. Преимущества ИПП кажутся очевидными. Но только блокаторы H2-рецепторов имеют один неоспоримый плюс - возможность назначения этих веществ в инъекциях. Так, тяжелобольным и пациентам с онкологией, к примеру, пищевода, сложно проглотить лекарства. Только внутривенное и внутримышечное введение спасает таких ослабленных больных от изжоги.
Побочные эффекты и противопоказания H2-блокаторов
- беременным и кормящим грудью;
- детям до 14 лет;
- людям с нарушением функции печени и почек.
К самым частым побочным эффектам относятся:
- частые головные боли, головокружение и депрессия, шум в ушах;
- аллергические высыпания, боли в мышцах разной степени выраженности;
- со стороны половой системы - гинекомастия (увеличение груди у мужчин), импотенция;
- сухость во рту, тошнота, рвота, запоры и диарея;
- выраженная утомляемость;
- угнетение работы печени и ухудшение выделительной функции почек.
Индивидуальный подбор препаратов
Существует необходимость в индивидуальном подборе лекарств, это обусловлено особенностями организма.
У некоторых пациентов, при наличии изжоги, кислота лучше снижается H2-гистаминовыми блокаторами, чем ингибиторами протонной помпы. Ночной кислотный прорыв, к примеру, от Омепразола, тяжелее перенесут люди, работающие преимущественно по ночам. Именно поэтому препараты назначаются индивидуально и только после консультации врача.
Возможно, H2-блокаторы не самая часто назначаемая группа препаратов, но при аллергических реакциях на другие лекарства, они вполне подходят для борьбы с изжогой, а некоторые современные разработки вполне могут конкурировать с ингибиторами протонной помпы. Хорошо, когда есть из чего выбирать!
