МДС, диагноз миелодиспластического синдрома: диагностика и лечение. Рефрактерная анемия Миелодиспластический синдром мдс развивается в следствии

Миелодиспластический синдром (МДС) - тяжелое гематологическое заболевание, которое относится к группе онкопатологий и плохо поддается терапии . В основе недуга лежит нарушение процесса воспроизведения клеток крови: их развития и деления. В результате подобных аномалий образуются онкологические структуры, и формируются незрелые бласты. Постепенно количество нормально функционирующих, зрелых клеток в организме уменьшается. Данный синдром называют «дремлющим лейкозом» из-за скопления в крови бластных клеток.

Костный мозг - важный кроветворный орган, в котором происходят процессы образования, развития и созревания клеток крови, то есть осуществляется гемопоэз. Этот орган также принимает участие в иммунопоэзе - процессе созревания иммунокомпетентных клеток. У взрослого человека в костном мозге содержатся незрелые, недифференцированные и низкодифференцированные клетки – стволовые.

Большинство заболеваний костного мозга обусловлены мутацией стволовой клетки крови и нарушением ее дифференциации. МДС не является исключением. Расстройство кроветворения приводит к развитию острого лейкоза. Причина первичного МДС неизвестна. Мутагенные факторы оказывают негативное воздействие на стволовую клетку крови, что приводит к нарушению ДНК и выработке в костном мозге аномальных клеток, постепенно вытесняющих нормальные. Вторичный синдром развивается в результате длительного лечения цитостатиками, при частом контактировании с химическими веществами, в следствии облучения. Заболевание чаще развивается у пожилых лиц старше 60 лет, чаще у мужчин. Раньше среди детей синдром практически не встречался. В настоящее время недуг «помолодел». Все чаще случаи МДС наблюдаются у больных среднего возраста, что связано с экологическими проблемами крупных городов. Миелодиспластический синдром имеет код по МКБ-10 D46.

Цитопения - клиническое проявление патологий системы кроветворения. Симптоматика недуга определяется поражением определенной клеточной линии. У больных возникает слабость, утомляемость, бледность, головокружение, лихорадка, кровоточивость, кровоизлияния. Специфические признаки при этом отсутствуют. Диагностика патологии основывается на результатах гемограммы и гистологического исследования биоптата костного мозга. Лечение заключается в переливании основных компонентов крови, проведении химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и пересадке костного мозга.

цитопения с нарушением созревания клеток крови по нескольким росткам

Эффективное лечение МДС – одна из самых сложных проблем современной медицины. Его проводят специалисты в области онкогематологии. Синдром в запущенных случаях приводит к онкологии. Но так происходит не всегда. Легкие формы недуга типа рефракционной анемии обычно не заканчиваются формированием рака. Недостаток клеток крови приводит к анемии, кровоточивости, сердечной дисфункции, увеличению риска развития инфекционных заболеваний. Прогноз МДС определяется особенностями течения патологического процесса, своевременностью диагностических и общетерапевтических мероприятий. Своевременная терапия – единственный реальный шанс сохранить и продлить жизнь больных.

Этиология и патогенез

Гемопоэз – процесс кроветворения, который заключается в образовании и созревании клеток крови. Он происходит непрерывно, что связано с коротким сроком жизни клеток: от нескольких дней до 3-4 месяцев. Ежедневно в живом организме синтезируется огромное количество новых кровяных телец из клеток-предшественников. В процессе миелопоэза образуются миелоидные клетки – эритроцитарные, лейкоцитарные и тромбоцитарные клеточные элементы. Под воздействием негативных экзогенных и эндогенных факторов в костном мозге происходят патологические изменения, возникает расстройство кроветворения.

Этиология и патогенез МДС в настоящее время полностью не изучены. Ученые установили факторы, провоцирующие развитие патологии:

• загрязнения окружающей среды,
• радиоактивное излучение,
• табакокурение,
• опасные и вредные производственные факторы,
• контакты с агрессивными веществами,
• длительное проведение иммуносупрессивной терапии,
• врожденные генетические заболевания.

Первичный или идиопатический синдром - недуг невыясненной этиологии, который развивается в 80% случаев у лиц в возрасте 60-65 лет.

Вторичный синдром обусловлен воздействием на организм химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии. Эта форма обычно развивается у молодых людей, быстро прогрессирует, отличается высокой устойчивостью к лечению и максимальным риском развития острого лейкоза.

В костном мозге вырабатываются все клеточные элементы крови. Там они находятся в незрелом состоянии, то есть являются предшественниками зрелых форм. По мере необходимости каждая из них превращается в полноценные клетки и выполняет жизненно важные функции, от которых зависит процесс дыхания, гемостаз, иммунная защита. При МДС стволовые клетки погибают до выхода в кровяное русло и не достигают своей функциональной зрелости. Это приводит к дефициту нормальных клеточных форм в крови и нарушению их функций, связанному с клеточной дисплазией.

МДС часто называют тлеющей лейкемией или предлейкозом, обусловленном генной мутацией стволовых клеток. Клональная пролиферация эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных форм приводит к неэффективному гемопоэзу и панцитопении. В костном мозге и крови происходят характерные морфологические изменения, обусловленные аномальной клеточной продукцией. У больных увеличивается печень и селезенка. Нестабильность синдрома обусловлена тенденцией к переходу в острый миелобластный лейкоз.

Симптоматические проявления

МДС не имеет специфической симптоматики. Его клинические проявления определяются степенью тяжести и формой недуга.

МДС долгое время может протекать бессимптомно или иметь стертое течение. Больные часто не обращают внимание на слабовыраженные клинические проявления и не посещают своевременно врача. Обычно МДС обнаруживают случайно во время проведения очередного медосмотра.

Диагностика

Диагноз МДС ставят после проведения лабораторного исследования периферической крови и гистологического исследования биоптата костного мозга. Специалисты изучают образ жизни больного, его анамнез, наличие профессиональных вредностей.

наиболее достоверный диагностический метод – трепанбиопсия костного мозга

Диагностические методы при МДС:

Только после полноценной диагностики и постановки правильного диагноза можно переходить к лечению недуга.

Лечение

Интенсивное лечение МДС заключается в применении целого комплекса мероприятий. В тяжелых случаях медикаментозную терапию проводят в условиях стационара. Больные с более легкими формами синдрома лечатся амбулаторно или на дневном стационаре. Основными среди общетерапевтических мероприятий являются химиотерапия и иммуносупрессивные методики. Трансплантация костного мозга проводится при тяжелом течении болезни и повышает шансы больных на выздоровление.

Лечение МДС проводится с целю нормализации показателей периферической крови, устранения симптомов патологии, предупреждения трансформации недуга в острый лейкоз, улучшения и продления жизни больных.

Симптоматическая терапия направлена на устранение клинических проявлений синдрома и сопутствующих заболеваний, осложняющих течение основного недуга.

1. Внутривенное капельное введение кровяных ингредиентов – тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Тромбоцитарную массу переливают редко.
2. Для профилактики гемосидероза – «Дисферал».
3. Иммуносупрессоры – «Леналидомид», антитимоцитарный и антилимфоцитарный глобулин, «Циклоспорин А», комбинации глюкокортикоидов.
4. Химиотерапевтические средства – «Цитарабин», «Дакоген», «Мельфалан».
5. Препараты-стимуляторы эритропоэза - железосодержащие препараты: «Ферроплекс», «Фенюльс», «Сорбифер дурулес»; препараты витаминов: «Цианкобаламин», «Фолиевая кислота»; анаболики-стероиды: «Анаполон», «Нандролон»; препараты эритропоэтина: «Эральфон», «Эпокомб»
6. Стимуляторы лейкопоэза – «Нейпоген», «Лейкоген», «Метилурацил», «Интерлейкин».
7. Ингибирование апоптоза – естественной гибели клеток – «Сандиммун», «Весаноид».
8. Ингибиторы развития кровеносных сосудов – «Талидамид», «Ревлимид».
9. Гипометилирующие средства – «Азацитидин».
10. При развитии инфекционных осложнений - антибиотики и антимикотики.

Схема лечения и дозировка препаратов зависят от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Эффективность медикаментозной терапии достаточно низкая и непродолжительная. Единственный способ спасти больного - выполнить пересадку костного мозга. В тяжелых случаях также проводят трансплантацию стволовых клеток. Несмотря на свою эффективность, эти способы лечения имеют много недостатков: являются дорогостоящими, имеют высокую вероятность отторжения трансплантата, требуют дополнительной подготовки пациента к операции, вызывают трудности в поиске подходящего донора.

В настоящее время развитие генной инженерии и культивирование клеток крови достигли нового уровня. С их помощью процесс кроветворения можно регулировать. Специалисты определяют сколько клеток недовырабатывается индивидуально у каждого больного, а затем переходят непосредственно к лечению.

С помощью любого из вышеперечисленных методов можно добиться полной ремиссии синдрома.

Профилактика

Специфической профилактики синдрома не существует. Профилактические мероприятия, не допускающие ухудшения состояния больных и предупреждающие трансформацию синдрома в лейкоз:

• укрепление иммунитета,
• сбалансированное питание,
• поддержание гемоглобина на оптимальном уровне,
• частые прогулки на свежем воздухе,
• своевременное обращение к врачу при появлении первых признаков синдрома,
• периодическая сдача анализов и прохождение необходимых исследований,
• гигиена кожи,
• защита от контактов с химическими веществами,
• защита от радиации,
• ограничение активной физической нагрузки,
• своевременное лечение простудных и инфекционных заболеваний.

Прогноз

Прогноз МДС неоднозначный. Он зависит от тяжести патологии и своевременности лечения. Продолжительность жизни при легких формах синдрома составляет 15 лет, при наличии тяжелого течения недуга она не превышает 10 месяцев. При отсутствии или неэффективности лечения МДС трансформируется в острый лейкоз. Адекватная терапия обеспечивает максимальное продление жизни. Наблюдение за больными, имеющими стертую клиническую картину и относительно благоприятное течение недуга, осуществляют постоянно, даже в период стабильных показателей крови и костного мозга.

У пожилых людей синдром протекает особенно тяжело и плохо лечится. Это связано с наличием у них хронических заболеваний и подавлением иммунитета. Их организм не справляется, и процесс выздоровления затягивается.

Видео: базовая информация о миелодиспластическом синдроме

Миелодиспластический синдром относится к тяжелым патологиям системы кроветворения. Несмотря на активное развитие гематологии, лечение его очень сложное и не всегда оказывается эффективным. Прогноз выживаемости для больных зависит от степени тяжести болезни, и радикальные лечебные меры на ранней стадии становится единственным реальным шансом сохранения жизни.

Сущность патологии

Что такое миелодиспластический синдром (МДС)? Под этим понятием подразумевается целая группа болезней гематологического направления, связанных с нарушениями системы кровотворения миелоидной линии. Патология характеризуется изменениями костного мозга диспластического типа, наличием цитопении и повышенной вероятностью провоцирования острой формы лейкоза. Ее суть заключается в том, что, несмотря на продолжение продуцирования зрелых кровяных клеток, в организме обнаруживается нехватка некоторых видов клеток, да и сама клеточная структура претерпевает изменения, что приводит к клеточной неполноценности.

Рассматриваемый синдром не зря иногда называют «дремлющий лейкоз». У больных людей в костном мозге накапливаются бластные клетки, которые и приводят к появлению миелоидного лейкоза у большинства пациентов с указанным диагнозам.

Время до зарождения острого лейкоза колеблется от 5-6 месяцев до 8-10 лет в зависимости от тяжести течения болезни.

Миелодиспластический синдром чаще проявляется у людей старше 55-60 лет (почти 4/5 всех случаев), более подвержены болезни мужчины. В детском возрасте патология не обнаружена. Однако в последние 10-15 лет намечается определенная тенденция к омоложению среднего возраста больных, специалисты связывают это с экологией крупных городов.

Этиология явления

Этиологический механизм МДС до конца не изучен, но выявлены провоцирующие причины. Исходя из природы патологии, врачами выделяется первичный и вторичный вариант болезни. Первичный или идиопатический миелодиспластический синдром выявляется у людей старше 62-65 лет, причем причины точно не определяются, но устанавливаются факторы повышенного риска. К ним относятся: неблагоприятная экология, повышенный уровень радиации, чрезмерное курение, вредные выбросы на производстве, работа с агрессивными веществами (бензин, пестициды, растворители), наследственные патологии (болезнь Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз).

Вторичная разновидность заболевания вызывается химиотерапией, лучевой терапией и приемом некоторых сильнодействующих препаратов (Циклофосфан, подофиллотоксины, Доксорубицин, Иринотекан, Топотекан). Этот тип патологии может развиться и в молодом возрасте. Он охватывает примерно 12-18% всех выявленных случаев болезни. Прогноз выживаемости очень неблагоприятный.

Подразделение патологии

В разных странах приняты свои системы классификации МДС, что вызвано разным подходом к лечению. Часто миелодиспластические болезни классифицируются по рекомендациям ВОЗ. Исходя из этого принципа выделяются разновидности патологии:

1. Анемия рефрактерного типа. Болезнь характеризуется дисплазией эритроидного ростка костного мозга при отсутствии бластных кровяных клеток. Данная форма анемии может существовать более 6 месяцев.
2. Вышеуказанная анемия, но с сидеробластами кольцевого типа.
3. Цитопения рефрактерного типа с дисплазией многолинейного характера. Диспластические нарушения обнаруживаются в небольшой части костномозговых клеток (не более 10 процентов). Выявляется небольшое количество бластных клеток (4-6 процентов) в костном мозге, при этом в крови бласты встречаются крайне редко. В анализе крови определяется повышенный уровень моноцитов и панцитопения.
4. Анемия рефрактерного типа с высоким уровнем бластов-1. В костном мозге дисплазия охватывает несколько клеточных уровней, а концентрация бластных клеток достигают 7-10 процентов. В крови появляются бласты-1 (до 6 процентов) и большое количество моноцитов.
5. То же, но с избытком бластов-2. Общее количество бластных клеток в костном мозге увеличивается до 17-20 процентов, а в крови — до 8-18 процентов. Начинают появляться тельца Ауэра, как в крови, так и в костном мозге.
6. Патология, не поддающаяся классификации (МДС-Н). Дисплазия охватывает лишь один росток мегакарио- или гранулоцинарного типа. Бластные клетки в костном мозгу не превышают 4 процентов, в крови отсутствуют. В кровяном анализе наблюдается цитопения.
7. Синдром, сочетающийся с 5q-делецией изолированного вида. Фиксируется кровяная анемия, иногда — тромбоцитоз. Бластные клетки превышают 6 процентов и в костном мозгу, и в крови. В костном мозге определяется 5q-делеция.

Симптоматические проявления

Симптомы рассматриваемой болезни зависят от типа патологии и степени ее тяжести. В целом, они не имеют специфического проявления, во многом похожи на признаки других заболеваний, а потому дифференцировать миелодиспластический синдром достаточно сложно. Во многих случаях начальная стадия болезни протекает со слабой выраженностью симптомов, поэтому больные не спешат к врачу, что усугубляет последующее осложнение.

Симптоматические проявления связаны с такими процессами:

1. Анемия возникает при снижении уровня эритроцитов и гемоглобина. Она наиболее часто встречается при МДС. Основные признаки — бледность кожных покровов, быстрая утомляемость и общая слабость, одышка, головокружение, низкая переносимость физических нагрузок, иногда появляется болевой синдром в грудной области.
2. Нейтропения обнаруживается почти у половины больных. Для нее характерно пониженное содержание полноценных, зрелых нейтрофилов. Если данный фактор преобладает в течении болезни, то повышенная температура приобретает стойкий характер. Снижается резистивность организма к инфекционным поражениям, что выражается в учащении заболеваний разного типа (простуды, стоматит, синусит и т.п.).
3. Тромбоцитопения возникает при низком уровне тромбоцитов. В таком варианте появляются кровоточивость, что может выражаться кровотечениями десен и носовой полости, учащением кровотечений разного характера и появлением синяков.
4. Достаточно часто (почти 25 процентов) патология приводит к увеличению лимфатических узлов, а также расширению печени и селезенки.

Диагностические мероприятия

Диагностика МДС строится на тщательном анализе периферической крови и костного мозга. Проводится общий анализ, цитологические, цитохимические и цитогенетические исследования. При исследовании крови особое внимание уделяется вычислению количества лейкоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов. Чаще всего у больных выявляется панцитопения, а также цитопения одного или двух ростков. В более 85 процентах случаев наблюдается анемия, а у 2/3 больных — лейкопения или нейтропения.

Характерно изменение клеточной формы, а также изменение количества ростков кроветворения.

Наиболее полную картину болезни дают результаты исследования костного мозга. Образцы его отбираются двумя основными методами — путем биопсии или трепанобиопсии из участка подвзвдошной кости. Исследования проводятся в следующих направлениях:

1. Гистология костного мозга дает возможность изучить изменение строения, наличие поражения диффузного или очагового характера, установить наличие аномальных клеток, определить баланс кроветворной и жировой ткани.
2. Биохимический анализ оценивает процесс обмена железа, витаминов и фолиевой кислоты.
3. Иммунологические пробы и цитогенетические исследования направлены на выявление хромосомных аномалий.

Диагностические исследования должны помочь поставить точный диагноз, и только на его основании может быть начато лечение. Дифференцировать МДС необходимо от таких патологий, как анемии при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты; анемия апластического типа; миелолейкоз и иные острые формы лейкоза; заболевания лимфопролиферического характера. Похожие симптомы могут возникать при отравлениях тяжелыми металлами.

В соответствии с международной классификацией установлены такие минимальные диагностические критерии:

• длительная, устойчивая цитопения продолжительностью не менее 5,5-6,5 месяцев;
• дисплазия, охватывающая более 8 процентов клеток в костном мозге;
• количество бластных клеток в пределах 6-18 процентов;
• появление аномального кариотипа — 5q, 20q или 7q делеции;
• дополнительное условие — обнаружение молекулярных маркеров.

Принципы лечения

При постановке точного диагноза миелодиспластического синдрома и появлении риска лейкоза обеспечивается интенсивное лечение с применением комплексной терапии, химиотерапии, иммуносупрессивных методик. При тяжелом течении болезни осуществляется трансплантация костного мозга.

Наиболее распространена комплексная, сопроводительная терапия. Она базируется на внутривенном введении кровяных ингредиентов. Для исключения избыточного повышения содержания железа при такой процедуре назначаются препараты для связывания железа (хелаторы — Десферал, Эксиджад).

Иммуносупрессорное лечение проводится в присутствии гена HLA-DR15 и костномозговых гипоклеток. Чаще всего вводится препарат Леналидомид. Химиотерапия необходима при высоком риске возникновения острой формы лейкоза; при выявлении такой разновидности МДС, как анемия с большим содержанием бластных клеток; костном мозге гиперклеточного типа. Для обеспечения лечения используется Цитарабин.

Эффективность лечения повышается при назначении гипометилирующих лекарств.

В частности, используются ингибиторы типа Азацитидина или Децитабина, иммуномодуляторы двойного воздействия.

Прогноз выживаемости больных основывается на степени тяжести патологии. С учетом этого показателя выделяется 5 категорий МДС. Наиболее легкая форма позволяет обеспечить эффективное лечение, и продолжительность жизни превышает 12-14 лет. Прогноз жизни в самой тяжелой группе не превышает 9-10 месяцев.

Миелопластический синдром является тяжелой патологией и, как правило, трансформируется в острый лейкоз. Только своевременное выявление и адекватное лечение может обеспечить максимальное продление жизни.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Синонимы - дисмиелопоэтический синдром, предлейкемия, малопроцентный лейкоз.

D46 - Миелодиеиластические синдромы.

Понятие «миелодиспластический синдром» объединяет гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся наличием морфологических признаков дизмиелопоэза в сочетании с цинженией обычно на фоне нормальной или повышенной, реже - сниженной клеточности костного мозга и высокой частотой трансформации в острый миелобластный лейкоз.
МДС - результат мутации стволовом гемопоэтической клетки.
При этом потомки мутировавшей стволовой клетки сохраняют способность к дифференцировке до зрелых клеток.
Однако последняя неэффективна, в результате чего зрелые клетки крови изменены морфологически, количество их уменьшено и функция ослаблена.

В основе классификации, разработанной Французско-американско-британской исследовательской группой (FAB, 1982 г.), лежат следующие признаки: количество бластов в костном мозге и периферической крови, количество атипичных (кольцевидных) сидеробластов в костном мозге и моноцитов в периферической крови.
Классификация ВОЗ МДС:
1. Рефрактерная анемия.
2. Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами.
3. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией.
4. Рефрактерная анемия с увеличенным количеством бластов (РАИБ, 5. Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной делецией 5 хромосомы (5q).
6. Неклассифицируемый миелодиспластический синдром.

Выделяют МДС «de novo» и вторичный МДС (после предшествующей цитостатической терапии).

Эпидемиология
МДС - патологическое состояние, характерное для лиц старшей возрастной группы (80% старше 60 лет).

Этиология
Причины МДС остаются во многом неясными. В ряде случаев развитию МДС предшествует химиотерапия солидных опухолей.

Патогенез
Происходит мутация стволовой клетки крови. Потомки мутировавшей клетки преобладают над нормальными гемопоэтическими клетками, что позволяет им полностью колонизировать костный мозг, вытесняя нормальные гемопоэтические клетки.
Особенностью мутации стволовой клетки крови при МДС является частичное сохранение ее потомками способности к развитию до зрелых клеток крови.
Однако процесс созревания неэффективен, что приводит к уменьшению количества зрелых клеток в периферической крови.
Морфологические признаки дисплазии кроветворения при исследовании аспирата костного мозга (noR. Bart], В. Frisch и R. Baumgart, 1992). Эритроидная линия: эритроидная гиперплазия, мегалобластоидность, многоядерностъ, фрагментация ядер, межядерные мостики, вакуолизация цитоплазмы, PAS-позитивные нормобласты, кольцевые сидеробласты. Мегакариоцитарная линия: микромегакариоциты, большие мегакариоциты с одним или несколькими мелкими круглыми ядрами, мегакариобласты, митотические фигуры, пикноз, гигантские тромбоциты, гранулоцитарная линия: гранулоцитарная гиперплазия, увеличение бластных клеток, парамиелоидные клетки, палочки Ауэра, гипо- и гипергранулярность, пельгеровская аномалия, базофилия цитоплазмы зрелых клеток, эозинофилы с кольцевыми ядрами.
Моноцитарная линия: моноциты с множественными вытянутыми лопастями цитоплазмы, азурофильные гранулы в цитоплазме, гемофагоцитоз, железосодержащие макрофаги.

Гистологические признаки дисплазии кроветворения: Клеточность костного мозга; гиперклеточность (свыше 50% случаев), нормоклеточность (30-40% случаев), гипоклеточность (менее 20% случаев).

Гистотопография: атипичная локализация незрелых эритроцитарных предшественников, атипичная локализация мегакариоцитов, интраваскулярное расположение гемопоэтических клеток.
Стромальные изменения: экстравазация эритроцитов, разрывы синусоидов, расширение синусоидов со склерозом стенок, интерстициальный и парамегакариоцитарный фиброз, лимфоидные узелки, плазмацитоз, лимфоцитоз, увеличение тучных клеток, увеличение костного преобразования.

Клиническая картина
Синдром интоксикации: имеют место субфебрильная температура тела, усиленное потоотделение, слабость, понижение аппетита, похудание. Анемический синдром - постоянный и обязательный признак.
Характерны гиперхромия (высокий цветовой показатель) и макроцитоз. Снижение содержания НЬ может варьировать от умеренного до значительного.
У больных отмечаются бледность кожных покровов, слизистых, нарушения микроциркуляции.

Геморрагический синдром: выявляются экхимозно-петехиальная сыпь, кровотечения из слизистых оболочек.
Тромбоцитопения встречается у 15% больных с МДС.
У половины из них кровотечение или кровоизлияния становятся причиной смерти. Изменения периферической крови прямо зависят от степени нарушения созревания гемопоэтических клеток.
Снижение количества зрелых гранулоцитов (нейтропения) влечет за собой инфекционные осложнения.
У 10% больных развиваются стоматиты, гингивиты, пневмонии, инфекция мочевыводящих путей, абсцессы различной локализации, сепсис.
У 20% больных данной группы инфекционные осложнения становятся причиной смерти.
Проявления гиперпластического синдрома в виде спленомегалии, гепатомегалии, лимфоаденопатии и специфического поражения кожи (лейкемиды) имеют место в основном у больных с ХМ МЛ.
Спленомегалия встречается у 17% таких больных, гепатомегалия - у 13%, а лейкемиды - у 10%.

Диагностика
Отправной точкой диагностического поиска являются, как правило, жалобы, связанные со снижением содержания НЬ, подкрепляемые выявлением гиперхромной, макроцитарной анемии при исследовании периферической крови.
Выявление при первичном осмотре, наряду с анемическими жалобами, явлений геморрагического диатеза и (или) гиперпластического синдрома позволяет заподозрить поражение системы крови еще до получения результатов лабораторных исследований.

Наличие би- или панцитопении в периферической крови является абсолютным показанием для морфологического исследования костного мозга.
При исследовании аспирата костного мозга у больных с МДС в большинстве случаев определяется гиперплазия всех ростков кроветворения и обязательно выявляются признаки дисплазии клеток.
Максимальную информативность имеет гистологическое исследование костного мозга, получаемого методом трепанобиопсии.
Гистологическое исследование позволяет обнаружить высоко специфичную для МДС морфологическую картину.

Цитогенетические поломки при МДС:
1) нормальный кариотип, делеция 5q хромосомы и Y-хромосомы, относительно благоприятный вариант, предположительный срок жизни более 2 лет;
2) трисомия 8 хромосомы, срок жизни 1-2 года;
3) делении 5,7 хромосомы и др., срок жизни менее 1 года.

Диагноз складывается из морфологически подтвержденного представления о наличии у больного МДС и окончательно формулируется (нозологическая форма) на основании количественных критериев миелограммы и гемограммы.

Лечение
В зависимости от возраста пациентов, наличия сопутствующих заболеваний и риска трансформации МДС в ОЛ применяются различные подходы к терапии.
Поддерживающая терапия с использованием инфузий эритроцитарной массы и тромбоцитарной массы - у пожилых пациентов с низким риском трансформации в ОЛ.
При многочисленных трансфузиях эритроцитарной массы в качестве профилактики развития гемосидероза показан дисферал.

Препараты, индуцирующие дифференцировку клеток: ретиноиды - весаноид (АТРА), холекальциферол, 5-азотиоприн, амифостин, децитабин.

Факторы роста - грануломоноцитарный фактор роста (лейкомакс), гранулоцитарный фактор роста (нейпоген, гранулоцит), эритропоэтин, препараты интерлейкина-3, ИЛ-6, ИЛ-11.

Иммунотерапия - антитимоцитарный глобулин в качестве монотерапии или с циклоспорином А эффективен при гипоклеточном МДС, возможно достижение полных ремиссий или снижение потребности в гемокомпонентной терапии при нормоклеточных и гиперклеточных вариантах.
Терапию ЦсА начинают в дозе 5-10 мг/кг в день.
Коррекцию дозы осуществляют в зависимости от концентрации препарата в сыворотке крови и проявлений токсичности (повышение уровня креатинина, печеночных ферментов и т. д.).
Средняя продолжительность лечения составляет 188 дней.
Моноклональные AT к CD 33 (миелотарг) эффективны при количестве бластов менее 10%.

Монохимиотерапия (малые дозы цитозара, большие дозы цитозара, гомогарингтонин (homoharringtonine), топотекан) может применяться у пациентов с РАИБ.

Полихимиотерапия (стандартная индукционная ПХТ как при ОМЛ, флюдарабин + цитарабин + идарубицин; циклофосфамид + цитозар + топотекан - для пациентов с РАИБ.

Аллогенная трансплантация костного мозга показана детям и молодым больным.

Несмотря на многообразие подходов к терапии МДС эффективность терапии достаточно низка, а достигнутые эффекты непродолжительны, терапия, как правило, не влияет на продолжительность жизни.

Единственный метод, позволяющий достичь выздоровления - аллогенная трансплантация костного мозга.

Прогноз у пациентов МДС различен в зависимости от варианта: при сидеробластной анемии продолжительность жизни может достигать 10 лет, 5q-синдpoм - 5-7 лет, при рефрактерной анемии - до 5 лет, РАИБ - 1-2 года.

Профилактика
Профилактики МДС не существует.

Миелодиспластический синдром (МДС) – это расстройство костного мозга, гемопоэтических стволовых клеток. Он характеризуется недостаточной выработкой зрелых клеток крови, а именно эритроцитов (RBC), лейкоцитов (WBC), тромбоцитов.

Предшественники клеток крови не могут нормально созревать. Кроме того, они имеют аномальные формы (дисплазию) по размеру и форме. Эти стволовые клетки имеют уменьшенную продолжительность жизни.

Имеется дефект в процессе созревания с низким количеством зрелых эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Низкие показатели крови зрелых клеток называют цитопенией.

Также может быть увеличено количество незрелых клеток или бластов.

Миелодиспластический синдром является преимущественно болезнью пожилых. Обычно поражает людей старше 65 лет. Болезнь встречается в более молодом возрасте в азиатских популяциях.

Существует повышенный риск прогрессирования от МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Всемирная организация здравоохранения разработала классификацию миелодиспластического синдрома, которая проводится гематологами на момент постановки диагноза. Классификация имеет прогностическое значение. Различные типы включают рефактерную:

• цитопению с однополостной дисплазией (RCUD);
• анемию с кольцевыми сидеробластами (RARS);
• цитопению с многолинейной дисплазией (RCMD);
• анемию с избытком бластов-1 (RAEB-1) – менее 5% бластов;
• анемию с избытком бластов-2 (РАИБ-2) – 5-19% бластов;
• Миелодиспластический синдром: неклассифицированный (MDS-U);
• MDS, связанный с изолированным дель (5q).

Среди типов миелодиспластического синдрома – RARS имеет хороший прогноз.

Причины и факторы риска

Причина возникновения МДС известна только в 15% случаев. Остальные случаи не имеют известных идентифицируемых причин и называются «de novo» или первичными. Миелодиспластический синдром с идентифицируемой причиной называется вторичным.
Факторы риска развития:

• Наследственная предрасположенность – , анемия Фанкони, нейрофиброматоз.
• Семейный анамнезМДС, апластическая анемия, острый миелоидный лейкоз.
• Факторы окружающей среды, химиотерапия, лучевая терапия, ионизирующее излучение, алкилирующие агенты, аналоги пурина.
• Род занятий- Воздействие бензола, сельскохозяйственные, промышленные рабочие.

Вторичные формы более сложны для лечения, имеют плохой прогноз.

Симптомы

Миелодиспластический синдром развивается постепенно и редко вызывает симптомы на ранних стадиях. При прогрессировании клинические признаки связаны с низким уровнем зрелых клеток (цитопения) в периферической крови.

Например, с анемией (низкий уровень эритроцитов), лейкопенией (низкий уровень лейкоцитов), тромбоцитопенией.

Признаки:

• Усталость, легкая утомляемость;
• Одышка при физической нагрузке;
• Бледные глаза, слизистые оболочки вследствие анемии;
• Рецидивирующие инфекции;
• Легкие кровоподтеки, кровотечение;
• Красноватые пятна на коже из-за незначительных кровотечений (петехиальные высыпания).

Диагностика

Миелодиспластический синдром – это обычно диагноз исключения и получения подробной истории болезни пациента.

Физические обследования, тесты необходимы для исключения других состояний, таких как почечная недостаточность, хронические инфекции, апластическая анемия, прием лекарств, употребление алкоголя.

Миелодиспластический синдром (МДС) – это не одна какая-то болезнь, это целая группа различных патологических состояний костного мозга (КМ), отнесенных к гематологии, но пока не причисленных к лейкозам, хотя болезнь оставляет высокий риск перехода в более тяжелую форму (лейкоз).

Суть МДС заключается в нарушении костномозгового кроветворения на миелоидной линии в отношении какого-то одного клона клеток или затрагивающего несколько популяций. В любом случае для миелодиспластического синдрома характерным признаком будет изменение качественного и количественного состава периферической крови.

Коротко о гемопоэзе

Кроветворение (гемопоэз) – процесс, проходящий много стадий, на каждой из которых клетки крови приобретают новые качества (дифференцируются). Конечным результатом этого процесса является выход в периферическую кровь зрелых (или созревающих, но уже имеющих определенные «навыки»), полноценных, способных осуществлять свои функциональные задачи, форменных элементов крови:

• Красных кровяных телец – эритроцитов;
• Белых клеток – лейкоцитов;
• Кровяных пластинок (бляшек Биццоцеро) – тромбоцитов.

Кроветворение начинается от стволовой клетки, способной, дифференцироваться и давать жизнь всем линиям (росткам) гемопоэза. Миелоидный и лимфоидный ростки пошли от специализированных, обладающих высокой пролиферативной активностью, способных к дифференцировке плюрипотентных клеток.

Сбой кроветворения в миелоидном направлении приводит к тому, что сам аномальный клон в некоторой степени теряет возможность продолжать линию (воспроизводить потомство, поэтому количество клеток того ростка, на котором возникла проблема, падает). Естественно, нарушается и созревание полноценных клеток. В результате этого, уменьшается численность одной или нескольких популяций форменных элементов, а также, ввиду ухудшения качества клеток, не в лучшую сторону меняются их функциональные возможности.

Вытекающие из подобных событий последствия – синдром, имеющий различные варианты клинических проявлений, то есть, представляющий собой группу гетерогенных патологических состояний, которая и названа миелодиспластическим синдромом.

Позиция МДС в Международной классификации болезней

Международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ-10), принятая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в Швейцарии Женева, 1989), вступила в силу на территории Российской Федерации в 1997 году. Между тем, в отношении многих патологических состояний в 2010 году были внесены изменения. Нововведения коснулись и гематологической патологии, в том числе, миелодиспластического синдрома. По МКБ-10 в блок диагнозов D37-D48 МДС входит под своим кодом – D46, который имеет 7 или 9 вариантов определений заболеваний или диагнозов (в России, наряду с классификацией ВОЗ, могут использоваться и другие классификации, например, FAB, где вообще только 5 вариантов, поэтому в разных справочниках кодирование также может иметь отличия):

Примечание: так часто встречающееся определение «рефрактерная» в данном случае объясняет безуспешность лечения железосодержащими и витаминными лекарственными средствами. Рефрактерная анемия устойчива к подобным мерам воздействия, не реагирует на них и нуждается в других терапевтических мероприятиях.

Общая характеристика синдрома

Аномалия генетического материала на уровне полипотентной кроветворной стволовой клетки, мутация ее, а также клеток предшественниц кроветворения, наличие генетически неполноценных клонов приводят к тому, что в клеточном звене системы иммунитета происходят существенные изменения, глубина которых, однако, зависит от того, по каким линиям (одной или нескольким?) пошли нарушения в кроветворении. В зависимости от этого можно ожидать в крови:

1. Моноцитопению (уменьшение клеток одного вида);
2. Бицитопению (нарушения идут в двух ростках);
3. Панцитопению (сбой пошел в трех направлениях, поэтому резко снижено количество белых и красных клеток крови, а также тромбоцитов).

В КМ – аналогично: нормоклеточность, гиперклеточность либо гипоклеточность (миелограмма покажет, какой росток пострадал).

Клинические проявления описываемого синдрома также соответствуют причине, спрятанной на уровне кроветворения:

• Анемия;
• Геморрагический синдром (при снижении численности и нарушении функции тромбоцитов);
• Сочетание анемического и геморрагического синдромов;
• Инфекционный синдром (реже);
• Увеличение селезенки, лимфаденопатия, постоянное повышение температуры тела (эти симптомы присутствуют не так и часто, поэтому относятся к факультативным признакам).

Между тем, опираясь на данные многочисленный исследований МДС (изменение численности и морфологических характеристик клеток крови и костного мозга), гематологи пришли к выводу, что рано или поздно конечным итогом миелодиспластического синдрома станет острый или хронический миелоидный лейкоз (ОМЛ либо ХМЛ), а все эти анемии (рефрактерные) являются лишь промежуточным (временным) состоянием болезни. В связи с этим МДС нередко называют «предлейкозом», «предлейкемией», «тлеющим» или «дремлющим» лейкозом. Все зависит от количества миелобластов – клеток-родоначальниц гранулоцитарного ряда.

Если рефрактерная анемия протекает с избытком бластов (>20% по данным ВОЗ или >30% согласно классификации FAB), то гематологи склоняются к диагнозу – миелоидный лейкоз . В ситуациях, когда численность бластных клеток вплотную не подходит к этому порогу, диагноз пациента остается прежним – миелодиспластический синдром .

Патологическое состояние главного кроветворного органа может сформироваться у человека в любом возрастном периоде (от грудного – до глубокой старости). У детей болезнь чаще всего дебютирует между 3 и 5 годами, хотя, в целом, в детском возрасте риск заболеть совсем низкий. Среди взрослых самыми уязвимыми становятся пожилые люди (60 лет и старше). Например, такой распространенной и рискующей перейти в острый лейкоз форме, как РЦМД, наиболее подвержены люди в возрасте от 70 до 80 лет. Общая частота встречаемости миелодиспластического синдрома колеблется в пределах 3-5 случаев на 100 тысяч населения (не так и редко), причем, мужчины страдают данной патологией несколько чаще, нежели женщины.

Причина первичных форм заболевания остается невыясненной. Основными вероятными «виновниками» вторичного МДС считаются:

1. Воздействие ионизирующего излучения;
2. Влияние антропогенных неблагоприятных факторов окружающей среды (химических соединений, созданных человеком);
3. Последствия химио- и радиотерапии (после лечения опухолевых процессов);
4. Инфекционные агенты (бактерии, вирусы).

Следует отметить, что до сих пор МДС, передаваемого по наследству или возникающего в кругу близких родственников, отмечено не было, однако из наблюдений определена группа пациентов, имеющих повышенный риск формирования синдрома. Это дети и взрослые люди, страдающие болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромами Луи-Бар и Блума.

Лечатся все по-разному

Следует сразу настроить пациента, что лечение МДС не будет одинаковым для всех его разновидностей. Набор терапевтических мероприятий рассматривается в индивидуальном порядке, исходя из формы болезни и категории риска, которой принадлежит пациент (согласно клинической классификации Международной Прогностической Системы – IPSS для МДС: низкий, промежуточный 1 и 2, высокий). Словом, существуют определенные каноны, которых доктор придерживается, прежде чем приступить к непосредственному лечению. К примеру:

• Люди, не перешагнувшие 60-летний рубеж, имеющие минимальные признаки болезни, но отнесенные к категории промежуточного или высокого риска с ожидаемой выживаемостью 0,3 – 1,8 года, подвергаются высокоинтенсивной терапии ;
• Пациенты, принадлежащие к группе промежуточного и низкого риска с ожидаемой выживаемостью 5-12 лет, проходят лечение низкой интенсивности ;
• Молодые люди и больные среднего возраста (до 60 лет) с относительно неплохими показателями (ожидаемая выживаемость от полугода до 5 лет) первоначально лечатся по схемам низкой интенсивности, хотя в любой момент им грозит оказаться в группе, получающей более жесткое лечение (высокие дозы химиотерапии, пересадка КМ).

Таким образом, схемы лечения миелодиспластического синдрома довольно сложны и знает их только врач, получивший в свое время определенную специализацию (гематолог). Он в своей лечебной тактике опирается на рекомендации, разработанные Британским комитетом по стандартизации в гематологии (редакция 2009 года). Читателю же, на наш взгляд, достаточно познакомиться с основными методами проведения терапевтических мероприятий, особо не вникая в тонкости, не ставя диагноз и не причисляя себя или своих близких к той или иной группе риска. И еще, наверное, не помешает знать, что:

1. Лечение высокой интенсивности – это, во-первых, обязательное пребывание в специализированном стационаре, во-вторых, назначение высоких доз химиотерапии и, возможно, подготовка к пересадке стволовых клеток и сама пересадка;
2. Низкоинтенсивная терапия подразумевает пребывание в больнице (или даже в условиях дневного стационара) время от времени для получения заместительной терапии, низких доз химиопрепаратов, симптоматического лечения.

К сожалению, способа избавиться от такого тяжелого недуга, как МДС, раз и навсегда, пока не придумали. Разве что пересадка главного кроветворного органа (костного мозга) могла бы решить проблему, однако она тоже сопряжена с определенными трудностями (иммунологическое типирование, поиск совместимого донора, высокая стоимость операции, если искать донора по всему миру). Правда, в последние годы, как на территории Российской Федерации и ближайшей соседки – Беларуси, так и на территории других государств бывшего СССР, создаются новые лаборатории тканевого типирования, объединяющие свои реестры в единый банк, чтобы иметь возможность помочь друг другу. На них и возлагаются будущие надежды.

Лечение

Если врач считает, что патологический процесс идет как бы доброкачественно (если можно так выразиться), с небольшим количеством бластов, то больные группы низкого риска, периодически получающие заместительное и поддерживающее лечение (эритроцитарную массу, тромбовзвесь), могут довольно продолжительное время работать и вести почти привычный образ жизни. В основном, лечение таких больных выглядит следующим образом:

• Больной направляется в стационар, чтобы не допустить значительного снижения гемоглобина и развития тяжелого анемического синдрома, поэтому борьбу с ним (анемическим синдромом) считают первостепенной задачей (переливание эритроцитарной массы, заготовленной от доноров);
• Не упускается из виду и такое проявление МДС, как геморрагический синдром, возникающий на почве снижения числа и функциональной неполноценности тромбоцитов. В принципе, симптоматическая терапия, которая позволяет удерживать количество форменных элементов на нужном уровне (гемотрансфузии – эрмасса, тромбовзвесь и т. д.), в общем-то, всегда присутствует в схеме лечения больных, имеющих относительно благоприятную форму болезни;
• Получая от случая к случаю донорские эритроциты, организм больного начинает перегружаться железом, что ликвидируется применением медикаментозных средств, образующих комплексы с этим химическим элементом (эксиджад, десферол);
• Иной раз больные нуждаются в назначении низких доз «химии» (цитарабин, децитабин), а также иммунодепрессивных средства для предотвращения иммунной агрессии против костного мозга (леналидомид), с добавлением к ним ATG (антимоноцитарный глобулин) и циклоспорина;
• Присоединение инфекционного агента требует лечения антибиотиками и противогрибковыми препаратами.

Гораздо сложнее лечить формы миелодиспластического синдрома с избытком бластов, входящие в категорию высокого риска, когда химиотерапевтические препараты почти не приносят желаемого результата и не «отправляют» больного в долгосрочную ремиссию. Однако это не значит, что от них отказываются вовсе, ведь новые, недавно разработанные лекарства, дают некоторую надежду в отношении МДС и даже применяются для лечения ОМЛ (острого миелобластного лейкоза). Однако при таких обстоятельствах существуют рекомендации разработчиков – применять подобные средства для лечения больных, не достигших 60-летнего возраста и имеющих неплохой иммунологический статус, в противном случае – есть риск развития серьезных осложнений, способных преждевременно прервать жизнь.

Пересадка стволовых клеток (возможна тоже только до 60 лет) на сегодняшний день – единственный способ избавить человека от страданий на долгие-долгие годы. К сожалению, трансплантация КМ – операция хоть и несложная в техническом плане, но трудновыполнимая в плане подбора по лейкоцитарной системе HLA совместимого с реципиентом (больным) донора (идентичными, то есть, имеющими абсолютно одинаковый набор генов являются только однояйцевые близнецы – это идеальные доноры друг другу).

Частные симптомы и диагностика

Клинические проявления и степень их выраженности по причине многообразия форм МДС позволяют себе широкие вариации. Случайной находкой синдром выступает редко (это бывает, если человек неплохо себя чувствует, а анализы назначаются в силу других обстоятельств). В основном же, больные направляются в поликлинику с определенными жалобами (постоянное ощущение усталости, одышка, физическая слабость, головокружения, частые подъемы температуры тела), где после тестирования крови становятся очевидными и другие признаки миелодиспластического синдрома:

1. Цитопения (снижение количества полноценных форменных элементов крови);
2. (низкий гемоглобин, мало эритроцитов), которая и определяет симптомы, заставившие пойти к врачу;
3. (недостаточное содержание в крови нейтрофильных лейкоцитов, обладающих способностью поглощать бактериальные клетки в очаге воспаления – она становится причиной частых инфекций и лихорадки);
4. (уменьшение численности тромбоцитов, что обуславливает появление геморрагического синдрома – кровотечений, мелкоточечных подкожных кровоизлияний, синяков).

Между тем, отдельные пациенты относительно долго могут жить и не подозревать, что здоровье «пошатнулось». И тогда МДС становится случайной находкой уже на стадии проведения общего анализа крови.

Чаще всего поводом все же обратиться в поликлинику служат жалобы больного, которые в наибольшей степени связаны с анемией. Пробовать повысить уровень красного пигмента крови (Hb) и содержание красных кровяных телец (Er) препаратами железа и витаминами бесполезно, лечение успехов не приносит, ведь анемия при МДС – рефрактерная. При подозрении на МДС, которое возникает в ходе проведения общего анализа крови (ОАК), добавляются другие исследования:

Безусловно, диагностика миелодиспластического синдрома, начинается с жалоб больного и ОАК, но в дальнейшем опирается на более сложные лабораторные исследования. Здесь врачу есть над чем подумать, чтобы правильно оценить нарушения кроветворения, ведь изменения клеточного состава и морфологических особенностей клеток крови и костного мозга могут быть весьма многочисленны и многообразны. Впрочем, как и сама болезнь…

костный мозг при МДС

Прогноз в отношении продолжительности жизни при миелодиспластическом синдроме не очень оптимистичный, хотя многое зависит от разновидности болезни, степени риска и возрастной категории больного. В целом, пациенты, строго выполняющие рекомендации лечащего врача и получающие периодически поддерживающее лечение, могут рассчитывать прожить пять, а то и десять лет. Однако активное течение злокачественной формы болезни оставляет мало шансов – если не был найден донор и не пересажена стволовая клетка, жизнь может прерваться на 1-2 году от начала патологического процесса. Причиной смерти в большинстве случаев становится острый миелоидный лейкоз, который развился на почве вторичного МДС.

В заключение хочется дать совет людям, столкнувшимся с подобной проблемой и желающим продлить свою жизнь или жизнь близким: никогда не слушать рекомендации того, кто почерпнул сведения о болезнях из сомнительных источников (подобная информация вовсю «гуляет» на просторах Интернета) и возомнил себя доктором. Ни народными средствами, ни специальными физическими упражнениями миелодиспластический синдром не лечится. Нужно следовать рекомендациям врача и тогда, возможно, лечение будет успешным.

Видео: МДС и его отличие от анемии и лейкоза

Видео: лекция о лечении МДС