Местные средства для профилактики и лечения аллергического ринита. Современная терапия аллергических ринитов у детей Краткая характеристика антигистаминных лекарственных средств

06.09.202027.05.2017

Патофизилогия гистамина и Н 1 -рецепторов гистамина

Гистамин и его эффекты, опосредуемые через Н 1 -рецепторы

Стимуляция Н 1 -рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению атриовентрикулярной проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, повышению образования простагландинов и т.д. В табл. 19-1 показаны локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них.

Таблица 19-1. Локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них

Роль гистамина в патогенезе аллергии

Гистамину отводится ведущая роль в развитии атопического синдрома. При аллергических реакциях, опосредуемых через IgE, из тучных клеток в ткани поступает большое количество гистамина, вызывающего возникновение нижеперечисленных эффектов посредством воздействия на Н 1 -рецепторы.

В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника активация Н 1 -рецепторов вызывает изменение конформации Gp-белка, что, в свою очередь, ведёт к активации фосфолипазы С, катализирующей гидролиз инозитолдифосфата до инозитолтрифосфата и диацилглицеролов. Увеличение концентрации инозитолтрифосфата приводит к открытию кальциевых каналов в ЭПР («депо кальция»), что вызывает выход кальция в цитоплазму и повышение его концентрации внутри клетки. Это приводит к активации кальций/кальмодулин-зависимой киназы лёг- ких цепей миозина и, соответственно, сокращению гладкомышечных клеток. В эксперименте гистамин вызывает двухфазное сокращение гладких мышц трахеи, состоящее из быстрого фазового сокращения и медленного тонического компонента. В экспериментах показано, что быстрая фаза сокращения этих гладких мышц зависит от внутриклеточного кальция, а медленная - от входа внеклеточного кальция через неблокируемые антагонистами кальция медленные кальциевые каналы. Действуя через Н 1 -рецепторы, гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, в том числе бронхов. В верхних отделах дыхательных путей Н 1 -рецепторов гистамина больше, чем в нижних, что имеет существенное значение в степени выраженности бронхоспазма в бронхиолах при взаимодействии гистамина с этими рецепторами. Гистамин индуцирует обструкцию бронхов в результате прямого влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, реагируя с Н 1 -рецепторами гистамина. Кроме того, через Н 1 -рецепторы гистамин увеличивает секрецию жидкости и электролитов в дыхательных путях и вызывает усиленную продукцию слизи и отёк дыхательных путей. Больные бронхиальной астмой в 100 раз более чувствительны к гистамину, чем здоровые лица при проведении гистаминового провокационного теста.

В эндотелии мелких сосудов (посткапиллярные венулы) через Н 1 -рецепторы опосредуется вазодилатирующий эффект гистамина при аллергических реакциях реагинового типа (через Н 2 -рецепторы гладкомышечных клеток венул, по аденилатциклазному пути). Активация Н 1 -рецепторов ведёт (по фосфолипазному пути) к увеличению внутриклеточного уровня кальция, который вместе с диацилглицеролом активирует фосфолипазу А 2 , вызывающую следующие эффекты.

Местный выброс эндотелий-релаксирующего фактора. Он проникает в соседние гладкомышечные клетки и активирует гуанилатциклазу. В результате увеличивается концентрация цГМФ, активирущего цГМФ-зависимую протеинкиназу, что приводит к снижению внутриклеточного кальция. При одновременном снижении уровня кальция и повышении уровня цГМФ происходит расслабление гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, что приводит к развитию отёка и эритемы.

При активации фосфолипазы А2 увеличивается синтез простагландинов, преимущественно вазодилататора простациклина, что также способствует образованию отёка и эритемы.

Классификация антигистаминных лекарственных средств

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина), хотя ни одну из них не считают общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты I и II поколения. Препараты I поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов второй генерации. К антигистаминным препаратам I поколения относят: дифенгидрамин (димедрол*), прометазин (дипразин*, пипольфен*), клемастин, хлоропирамин (супрастин*), хифенадин (фенкарол*), секвифенадин (бикар- фен*). Антигистаминные препараты II поколения: терфенадин*, асте- мизол*, цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин, оксатомид* 9 , азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден.

В настоящее время принято выделять и III поколение антигистаминных препаратов. К нему относят принципиально новые средства - активные метаболиты, для которых характерны помимо высокой антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и свойственного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия. К III поколению антигистаминных препаратов относят фексофенадин (телфаст *), дезлоратадин.

Кроме того, по химическому строению антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина * , пиперазина * и пиперидина *).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты антигистаминных лекарственных средств

Большинство используемых антигистаминных средств обладает специфическими фармакологическими свойствами, что характеризует их как отдельную группу. Сюда относят следующие эффекты: противозудный, противоотёчный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма.

Антигистаминные препараты - антагонисты Н 1 -рецепторов гистамина, причём их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина (табл. 19-2). Именно поэтому данные ЛС не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы.

Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных лекарственных средств по степени блокадыН 1 -рецепторов гистамина

Соответственно, блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание антигистаминных препаратов с рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора.

Молекулярный механизм действия антигистаминных препаратов можно представить в виде схемы: блокада Н 1 -рецептора - блокада фосфоинозитидного пути в клетке - блокада эффектов гистамина. Связывание ЛС с Н 1 -рецептором гистамина приводит к «блокаде» рецептора, т.е. препятствует связыванию гистамина с рецептором и запуску каскада в клетке по фосфоинозитидному пути. Таким образом, связывание антигистаминного ЛС с рецептором вызывает замедление активации фосфолипазы С, что ведёт к уменьшению образования инозитолтрифосфата и диацилглицерола из фосфатидилинозитола, в итоге замедляется выход кальция из внутриклеточных депо. Уменьшение выхода кальция из внутриклеточных органелл в цитоплазму в различных типах клеток приводит к снижению доли активированных ферментов, опосредующих эффекты гистамина в этих клетках. В гладких мышцах бронхов (а также ЖКТ и крупных сосудов) замедляется активация кальций-кальмодулин-зависимой киназы лёгких цепей миозина. Это препятствует сокращению гладких мышц, вызванному гистамином, особенно у больных бронхиальной астмой. Однако при бронхиальной астме концентрация гистамина в лёгочной ткани настолько высока, что современные Н 1 -блокаторы не в состоянии заблокировать по такому механизму эффекты гистамина на бронхи. В эндотелиальных клетках всех посткапиллярных венул антигистаминные ЛС препятствуют вазодилатирущему эффекту гистамина (прямому и через простагландины) при местных и генерализованных аллергических реакциях (гистамин действует и через Н 2 -рецепторы гистамина гладкомышечных клеток

венул по аденилатциклазному пути). Блокада Н 1 -рецепторов гистамина в этих клетках препятствует увеличению внутриклеточного уровня кальция, в итоге замедляя активацию фосфолипазы А2, что приводит к развитию следующих эффектов:

Замедление местного выброса эндотелий-релаксирующего фактора, проникающего в соседние гладкомышечные клетки и активирующего гуанилатциклазу. Торможение активации гуанилатциклазы уменьшает концентрацию цГМФ, далее снижается фракция активированной цГМФ-зависимой протеинкиназы, что препятствует снижению уровня кальция. Одновременно нормализация уровня кальция и цГМФ препятствует расслаблению гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, то есть препятствует развитию отёка и эритемы, вызываемых гистамином;

Снижение активированной фракции фосфолипазы А2 и уменьшение синтеза простагландинов (преимущественно простациклина), блокируется вазодилатация, что препятствует возникновению отёка и эритемы, вызываемых гистамином по второму его механизму действия на эти клетки.

Исходя из механизма действия антигистаминных ЛС, эти препараты следует назначать с целью профилактики аллергических реакций реагинового типа. Назначение данных препаратов при развившейся аллергической реакции менее эффективно, так как они не устраняют симптомов развившейся аллергии, а препятствуют их появлению. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина предотвращают реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают опосредованное гистамином расширение мелких сосудов и их проницаемость.

Фармакокинетика антигистаминных лекарственных средств

Фармакокинетика блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения принципиально отличается от фармакокинетики ЛС второго поколения (табл. 19-3).

Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к появлению выраженного седативного эффекта, что считается существенным недостатком препаратов этой группы и значительно ограничивает их применение.

Антигистаминные препараты II поколения отличаются относительной гидрофильностью и в силу этого не проникают через ГЭБ и, следовательно, не вызывают седативного эффекта. Известно, что 80% астемизола* выделяется через 14 дней после последнего приёма, а тер- фенадина* - через 12 дней.

Выраженная ионизация дифенгидрамина при физиологических значениях рН и активное неспецифическое взаимодействие с сыво-

роточным альбумином обусловливает его влияние на Н 1- рецепторы гистамина, расположенные в различных тканях, что приводит к достаточно выраженным побочным эффектам этого препарата. В плазме крови максимальная концентрация ЛС определяется через 4 ч после его приёма и равна 75-90 нг/л (при дозе препарата 50 мг). Период полувыведения - 7 ч.

Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после однократного приёма внутрь в дозе 2 мг. Период полувыведения равен 4-6 ч.

Терфенадин* быстро абсорбируется при приёме внутрь. Метаболизируется в печени. Максимальная концентрация в тканях определяется через 0,5-1-2 ч после приёма препарата, период полувыведения -

Максимальный уровень неизменённого астемизола* отмечают в течение 1-4 ч после приёма препарата. Пища понижает всасывание астемизола* на 60%. Пик концентрации ЛС в крови при однократном его приёме внутрь наступает через 1 ч. Период полувыведения препарата равен 104 ч. Гидроксиастемизол и норастемизол - его активные метаболиты. Астемизол* проникает через плаценту, в небольшом количестве - в грудное молоко.

Максимальная концентрация оксатомида * в крови определяется через 2-4 ч после приёма. Период полувыведения 32-48 ч. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование и окислительное дезалкилирование на азоте. 76% всосавшегося препарата присоединяется к альбуминам плазмы, от 5 до 15% выделяется с грудным молоком.

Таблица 19-3. Фармакокинетические параметры некоторых антигистаминных лекарственных средств

Максимальный уровень цетиризина в крови (0,3 мкг/мл) определяют через 30-60 мин после приёма этого препарата в дозе 10 мг. Почечный

клиренс цетиризина равен 30 мг/мин, период полувыведения составляет около 9 ч. Препарат устойчиво связывается с белками крови.

Пик концентрации акривастина в плазме достигается через 1,4-2 ч после приёма. Период полувыведения равен 1,5-1,7 ч. Две трети препарата в неизменённом виде выделяется почками.

Лоратадин хорошо всасывается в ЖКТ и уже через 15 мин определяется в плазме крови. Пища не оказывает влияния на степень всасывания ЛС. Период полувыведения препарата составляет 24 ч.

Антигистаминные препараты I поколения

Для блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения характерны некоторые особенности.

Седативное действие. Большинство антигистаминных ЛС I поколения, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через ГЭБ и связываются с Н 1 -рецепторами головного мозга. По-видимому, седативный эффект развивается при блокаде центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Степень развития седативного эффекта варьирует от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые ЛС этой группы используют как снотворные (доксиламин). Редко вместо седации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). В связи с седативным эффектом препаратов их нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.

Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину. Этот эффект, возможно, возникает за счёт подавления гидроксизином активности некоторых участков подкорковых образований головного мозга.

Атропиноподобное действие. Этот эффект связан с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерен для этаноламинов и этилендиаминов. Характерны сухость во рту, задержка мочи, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неаллергическом рините эффективность этих ЛС возрастает за счёт блокады м-холинорецепторов. Однако возможно усиление бронхообструкции за счёт увеличения вязкости мокроты, что опасно при бронхиальной астме. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения могут обострять глаукому и вызывать острую задержку мочи при аденоме предстательной железы.

Противорвотное и противоукачивающее действие. Эти эффекты, возможно, тоже связаны с центральным м-холиноблокирующим действием этих препаратов. Дифенгидрамин, прометазин, циклизин * , мекли-

зин * уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функции лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезни движения.

Некоторые блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина уменьшают симптомы паркинсонизма, что обусловлено блокадой центральных м-холинорецепторов.

Противокашлевое действие. Наиболее характерно для дифенгидрамина, реализуется за счёт непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.

Антисеротониновое действие. В наибольшей степени им обладает ципрогептадин, поэтому его применяют при мигрени.

Эффект блокады а 1 -рецепторов адреналина с периферической вазодилатацией особенно характерен для препаратов фенотиазинового ряда. Это может приводить к транзиторному снижению АД.

Местноанестезирующее действие характерно для большинства ЛС этой группы. Эффект местной анестезии дифенгидрамина и прометазина сильнее, чем у новокаина*.

Тахифилаксия - снижение антигистаминного эффекта при длительном приёме, подтверждающее необходимость чередования ЛС каждые 2-3 нед.

Фармакодинамика блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения

Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения липофильны и, помимо Н 1 -рецепторов гистамина, блокируют также м-холинорецепторы и серотониновые рецепторы.

При назначении блокаторов рецепторов гистамина необходимо учитывать фазовое течение аллергического процесса. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина следует применять в основном для профилактики патогенетических сдвигов при предполагаемой встрече больного с аллергеном.

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения не влияют на синтез гистамина. В больших концентрациях эти ЛС способны вызывать дегрануляцию тучных клеток и выход из них гистамина. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина более эффективны для предупреждения действия гистамина, чем для ликвидации последствий его влияния. Эти ЛС ингибируют реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают усиление гистамином расширения сосудов и увеличение их проницаемости, уменьшают секрецию эндокринных желёз. Доказано, что блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения обладают прямым бронхорасширяющим действием, а главное - предотвращают выход гистамина из тучных клеток и базофилов крови, что считается основанием для применения этих ЛС

в качестве профилактических средств. В терапевтических дозах они существенно не влияют на сердечно-сосудистую систему. При форсированном внутривенном введении могут вызвать снижение АД.

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения эффективны в профилактике и лечении аллергических ринитов (эффективность около 80%), конъюнктивитов, зуда, дерматитов и крапивницы, ангионевротического отёка, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения применяют совместно с симпатомиметиками при аллергической ринорее. Производные пиперазина* и фенотиазина* применяют для предупреждения тошноты, рвоты и головокружения, вызванных резкими движениями, при болезни Меньера, при рвоте после наркоза, при лучевой болезни и утренней рвоте у беременных.

Местное применение этих ЛС учитывает их противозудное, анестезирующее и анальгезирующее действие. Применять их длительно не рекомендовано, так как многие из них способны вызывать гиперчувствительность и обладают фотосенсибилизирующим эффектом.

Фармакокинетика блокаторов Н-рецепторов гистамина I поколения

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения отличаются от препаратов второго поколения кратковременностью действия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Эффект этих ЛС возникает, в среднем, через 30 мин после приёма препарата, достигая пика в пределах 1-2 ч. Длительность действия антигистаминных препаратов первого поколения равна 4-12 ч. Кратковременность клинического действия антигистаминных ЛС первого поколения связана, прежде всего, с быстрым метаболизмом и экскрецией почками.

Большинство из блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения хорошо всасывается в ЖКТ. Эти ЛС проникают через ГЭБ, плаценту, а также поступают в грудное молоко. Наибольшие концентрации этих ЛС находят в лёгких, печени, головном мозге, почках, селезёнке и мышцах.

Большинство блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения метаболизируются в печени на 70-90%. Они индуцируют микросомальные ферменты, что при длительном применении может уменьшить их терапевтический эффект, а также действие других ЛС. Метаболиты многих антигистаминных препаратов выделяются в течение 24 ч с мочой и только небольшие количества - в неизменном виде.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Побочные эффекты, вызываемые блокаторами Н 1 -рецепторов гистамина I поколения, представлены в табл. 19-4.

Таблица 19-4. Нежелательные лекарственные реакции антигистаминных лекарственных средств I поколения

Большие дозы блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина могут вызвать возбуждение и судороги, особенно у детей. При этих симптомах нельзя применять барбитураты, так как это вызовет аддитивный эффект и значительное угнетение дыхательного центра. Циклизин* и хлорциклизин * имеют тератогенное действие, поэтому их нельзя применять при рвоте у беременных.

Взаимодействие лекарственных средств

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения потенцируют эффекты наркотических анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов. Могут усиливать действие стимуляторов ЦНС у детей. При длительном применении эти ЛС снижают эффективность стероидов, антикоагулянтов, фенилбутазона (бутадиона*) и других ЛС, подвергающихся метаболизму в печени. Сочетанное применение их с антихолинергическими средствами может привести к чрезмерному усилению их эффектов. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препараты первого поколения потенцируют влияние адреналина и норадреналина на сердечно-сосудистую систему. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения назначают для профилактики клинических симптомов аллергии, в частности, ринита, часто сопровождающего атопическую бронхиальную астму, для купирования анафилактического шока.

Антигистаминные лекарственные средства II и III поколений

К препаратам II поколения относят терфенадин * , астемизол * , цетиризин, меквипазин * , фексофенадин, лоратадин, эбастин, к III поколению блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина - фексофенадин (телфаст *).

Можно выделить следующие особенности блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II и III поколений:

Высокая специфичность и высокое сродство к Н 1 -рецепторам гистамина при отсутствии влияния на серотониновые и м-холинорецепторы;

Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия, что обычно достигается путём высокой степени связи с белками, кумуляции ЛС или его метаболита в организме и замедленного выведения;

Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах; у некоторых пациентов может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата;

Отсутствие тахифилаксии при длительном применении;

Способность блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что ассоциируется с удлинением интервала Q-T и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).

В табл. 19-5 представлена сравнительная характеристика некоторых блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения.

Таблица 19-5. Сравнительная характеристика блокаторов Н 1- рецепторов гистамина II поколения

Окончание табл. 19-5

Фармакодинамика блокаторов Н-рецепторов гистамина II поколения

Астемизол* и терфенадин* не обладают холин- и β-адреноблокирующей активностью. Астемизол* блокирует α-адрено- и серотониновые рецепторы только в больших дозах. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения оказывают слабое терапевтическое действие при бронхиальной астме, так как на гладкую мускулатуру бронхов и бронхиальные железы влияют не только гистамин, но и лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиаторы, вызывающие развитие заболевания. Использование только блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина не гарантирует полного купирования бронхоспазма аллергического генеза.

Особенности фармакокинетики блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения действуют длительно (24-48 ч), а время развития эффекта невелико - 30-60 мин. Около 80% астемизола * выделяется через 14 дней после последнего приёма, а терфенадина * - через 12 дней. Кумулятивный эффект этих ЛС, протекающий без изменения функций ЦНС, позволяет широко использовать их в амбулаторной практике у больных поллинозами, крапивницей, ринитами, нейродермитами и т.д. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения применяют при лечении больных бронхиальной астмой при индивидуальном подборе доз.

Для блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения в разной степени характерен кардиотоксический эффект, обусловленный бло-

кадой калиевых каналов кардиомиоцитов и выражающийся удлинением интервала Q-T и аритмией на электрокардиограмме.

Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при комбинации антигистаминных средств с ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 3А4 (прил. 1.3): противогрибковыми ЛС (кетоконазол и интраконазол *), макролидами (эритромицином, олеандомицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функций печени. Совместное применение вышеуказанных макролидов с астемизолом * и терфенадином * в 10% случаев приводит к кардиотоксическому эффекту, связанному с удлинением интервала Q-T. Азитромицин и диритромицин * - макролиды, не ингибирующие изофермент 3А4, а, значит, не вызывающие удлинения интервала Q-T при одновременном приёме с блокаторами Н 1 -рецепторов гистамина второго поколения.

Классификация антигистаминных препаратов

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства -- активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия (см.таблицу 1.2).

Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные).

Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Хотя все эти средства быстро (обычно в течение 15-30 минут) смягчают симптомы аллергии, большинство из них обладают выраженным седативным действием и способны вызывать в рекомендуемых дозах нежелательные реакции, а также взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.

· Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания.

· Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.

· Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.

· Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.

· Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.

· Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.

· Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.

· б1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.

· Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

· Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.

· Следует отметить, что антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Многие из них выпускаются в парентеральных формах. Все вышесказанное, а также низкая стоимость определяют широкое использование антигистаминных средств и в наши дни.

Более того, многие качества, о которых шла речь, позволили занять «старым» антигистаминным средствам свою нишу в области лечения некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией. Немало антигистаминных препаратов первого поколения входит в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.

Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.

Хлоропирамин (супрастин) -- один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действием. Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии; в парентеральной форме -- для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз. Не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия. Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью.

Дифенгидрамин, наиболее известный в нашей стране под названием димедрол, -- один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Он обладает достаточно высокой антигистаминной активностью и снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций. За счет существенного холинолитического эффекта имеет противокашлевое, противорвотное действие и в то же время вызывает сухость слизистых, задержку мочеиспускания. Вследствие липофильности димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина. Димедрол представлен в различных лекарственных формах, в том числе и для парентерального применения, что определило его широкое использование в неотложной терапии. Однако значительный спектр побочных эффектов, непредсказуемость последствий и воздействия на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении и по возможности использования альтернативных средств.

Клемастин (тавегил) -- высокоэффективный антигистаминный препарат, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций. Однако известна гиперчувствительность к клемастину и другим антигистаминным средствам, обладающим сходной с ним химической структурой.

Ципрогептадин (перитол) наряду с антигистаминным обладает значительным антисеротониновым действием. В связи с этим он в основном используется при некоторых формах мигрени, демпинг-синдроме, как средство, повышающее аппетит, при анорексии различного генеза. Является препаратом выбора при холодовой крапивнице.

Прометазин (пипольфен) -- выраженное воздействие на ЦНС определило его применение при синдроме Меньера, хорее, энцефалите, морской и воздушной болезни, как противорвотное средство. В анестезиологии прометазин используется как компонент литических смесей для потенцирования наркоза.

Квифенадин (фенкарол) -- обладает меньшей антигистаминной активностью, чем дифенгидрамин, однако характеризуется и меньшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, что определяет более низкую выраженность его седативных свойств. Кроме того, фенкарол не только блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, но и снижает содержание гистамина в тканях. Может использоваться при развитии толерантности к другим седативным антигистаминным препаратам.

Гидроксизин (атаракс) -- несмотря на имеющуюся антигистаминную активность, как противоаллергическое средство не используется. Применяется как анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее и противозудное средство.

Таким образом, антигистаминные средства первого поколения, влияющие как на Н1-, так и на другие рецепторы (серотониновые, центральные и периферические холинорецепторы, a-адренорецепторы), обладают различными эффектами, что определило их применение при множестве состояний. Но выраженность побочных действий не позволяет рассматривать их как препараты первого выбора при лечении аллергических заболеваний. Опыт, накопленный при их применении, позволил разработать препараты однонаправленного действия -- второе поколение антигистаминных средств.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

· Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.

· Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.

· Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.

· Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.

· Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

· Отсутствие парентеральных форм, однако некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.

Ниже представлены антигистаминные средства второй генерации с наиболее характерными для них свойствами.

Терфенадин -- первый антигистаминный препарат, лишенный угнетающего действия на ЦНС. Его создание в 1977 году явилось результатом исследования как типов гистаминовых рецепторов, так и особенностей структуры и действия имеющихся Н1-блокаторов, и положило начало разработке новой генерации антигистаминных препаратов. В настоящее время терфенадин используется все реже, что связано с выявленной у него повышенной способностью вызвать фатальные аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT. Астемизол -- один из самых длительно действующих препаратов группы (период полувыведения его активного метаболита до 20 суток). Ему свойственно необратимое связывание с Н1-рецепторами. Практически не оказывает седативного действия, не взаимодействует с алкоголем. Поскольку астемизол оказывает отсроченное воздействие на течение заболевания, при остром процессе его применение нецелесообразно, однако может быть оправданно при хронических аллергических заболеваниях. Так как препарат обладает свойством кумулироваться в организме, возрастает риск развития серьезных нарушений сердечного ритма, иногда фатальных. В связи с этими опасными побочными явлениями продажа астемизола в США и некоторых других странах приостановлена.

Акривастин (семпрекс) -- препарат с высокой антигистаминной активностью при минимально выраженном седативном и антихолинергическом действии. Особенностью его фармакокинетики является низкий уровень метаболизма и отсутствие кумуляции. Акривастин предпочтителен в тех случаях, когда нет необходимости постоянного противоаллергического лечения ввиду быстрого достижения эффекта и краткосрочного действия, что позволяет использовать гибкий режим дозирования.

Диметенден (фенистил) -- наиболее близок к антигистаминным препаратам первого поколения, однако отличается от них значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффекта, более высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.

Лоратадин (кларитин) -- один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне обьяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.

Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.

Левокабастин (гистимет) используется в виде глазных капель для лечения гистаминозависимого аллергического конъюнктивита или в виде спрея при аллергическом рините. При местном применении в системный кровоток попадает в незначительном количестве и не оказывает нежелательных воздействий на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.

Азеластин (аллергодил) -- высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и коньюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель, азеластин практически лишен системного действия.

Другое топическое антигистаминное средство -- бамипин (совентол) в виде геля предназначен для использования при аллергических поражениях кожи, сопровождающихся зудом, при укусах насекомых, ожогах медуз, обморожениях, солнечных ожогах, а также термических ожогах легкой степени.

Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты).

Их принципиальное отличие в том что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время представлены двумя препаратами -- цетиризином и фексофенадином.

Цетиризин (зиртек) -- высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце, что предопределило область практического использования препаратов-метаболитов и определило создание нового средства -- фексофенадина.

Фексофенадин (телфаст) представляет собой активный метаболит терфенадина. Фексофенадин не подвергается в организме превращениям и его кинетика не меняется при нарушении функции печени и почек. Он не вступает ни в какие лекарственные взаимодействия, не оказывает седативного действия и не влияет на психомоторную деятельность. В связи с этим препарат разрешен к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания. Исследование влияния фексофенадина на величину QT показало как в эксперименте, так и в клинике полное отсутствие кардиотропного действия при использовании высоких доз и при длительном приеме. Наряду с максимальной безопасностью данное средство демонстрирует способность купировать симптомы при лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Таким образом, особенности фармакокинетики, профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают фексофенадин наиболее перспективным из антигистаминных препаратов в настоящее время.

Итак, в арсенале врача имеется достаточное количество антигистаминных препаратов с различными свойствами. При этом необходимо помнить, что они обеспечивают лишь симптоматическое облегчение при аллергии. Кроме того, в зависимости от конкретной ситуации можно использовать как различные препараты, так и многообразные их формы. Для врача также важно помнить о безопасности антигистаминных средств.

Таблица 1.2

Три поколения антигистаминных препаратов (в скобках представлены торговые наименования)

I поколение

II поколение

III поколение

· Дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, аллергин)

· Клемастин (тавегил)

· Доксиламин(декаприн, донормил)

· Дифенилпиралин

· Бромодифенгидрамин

· Дименгидринат (дедалон, драмамин)

· Хлоропирамин (супрастин)

· Пириламин

· Антазолин

· Мепирамин

· Бромфенирамин

· Хлорофенирамин

· Дексхлорфенирамин

· Фенирамин (авил)

· Мебгидролин (диазолин)

· Квифенадин (фенкарол)

· Секвифенадин (бикарфен)

· Прометазин(фенерган, дипразин, пипольфен)

· Тримепразин (терален)

· Оксомемазин

· Алимемазин

· Циклизин

· Гидроксизин (атаракс)

· Меклизин (бонин)

· Ципрогептадин (перитол)

· Акривастин (семпрекс)

· Астемизол (гисманал)

· Диметинден (фенистил)

· Оксатомид (тинсет)

· Терфенадин(бронал, гистадин)

· Азеластин (аллергодил)

· Левокабастин (гистимет)

· Мизоластин

· Лоратадин (кларитин)

· Эпинастин (алезион)

· Эбастин (кестин)

· Бамипин (совентол)

· Цетиризин (зиртек)

· Фексофенадин (телфаст)

· Делоратадин (эриус)

· Норастемизол (сепракор)

· Левоцетиризин (ксизал)

· Карэбастин

На основание полученных данных, сделаны выводы о том что антигистаминные препараты первого поколения используются как средства неотложной помощи при первых признаках любой аллергической реакции - зуде, высыпаниях, начинающемся отеке век.

Для более избирательного действия в отношении аллергических реакций получены Н1-антигистаминные препараты так называемого второго поколения. Эти средства практически не влияют на центральную нервную систему, не вызывают успокаивающего и снотворного эффектов и могут назначаться в дневное время.

Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты). Их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения.

Широко применяются комбинированные препараты, содержащие H1-антигистаминные средства, они помогают как при аллергических состояниях, так и при простудных заболеваниях или гриппе.

Антигистаминные препараты второго поколения

лоратадин (кларитин)
терфенандин (телдан, трексил, гистадил, бронал)
астемизол (гисманал, астемисан)
цетиризин (зиртек)
акривастин (сенпрекс)
кестин (эбастин)

Обладают значительными преимуществами по сравнению с антигистаминными препаратами первого поколения. Низкая способность проникновения через гематоэнцефалический барьер значительно уменьшает степень выраженности седативного эффекта. Препараты отличаются по выраженности седативного эффекта и фармакокинетике каждого из них.

Лоратадин (кларитин)

Антигистаминный препарат, являющийся одним из наиболее безопасных антигистаминных препаратов, не обладает седативным действием, сочетается с любыми лекарственными препаратами, не оказывает кардиотоксического действия.
Кларитин показан больным, которым необходимо вести активный образ жизни и работа которых требует повышенного внимания. Он разрешен к применению у летчиков ВВС США, операторам, водителям.
После перорального применения однократной дозы 10 мг препарат определяется в плазме крови уже через 15 минут и достигает пикового уровня на протяжении 1-го часа. Уровень кларитина в плазме становится устойчивым после приема препарата в течение 5 дней. Прием пищи не влияет на фармакокинетику препарата и его биодоступность. Эффект сохраняется около 24 часов, что позволяет применять его 1 раз в день. Препарат не вызывает толерантности, эффект сохраняется у пациентов, принимающих препарат в течение 6 месяцев и более.
Форма выпуска: таб. по 0.01 г и сироп (5 мл – 0.05 активного вещества) 120 мл во флаконе. Препарат принимают по 0.01 г в сутки независимо от еды взрослым и детям от 12 лет. Детям от 2 до 12 лет при массе тела менее 30 кг по 0.005 г 1 раз в сутки. Препарат начинает действовать через 30 мин. после приема внутрь.

Побочных действий лоратадина (кларитина) практически нет, в редких случаях вызывает небольшую сухость во рту.

Противопоказания к лоратадину (кларитину)

лактация

Во время беременности применение лоратадина допустимо лишь в том случае, когда ожидаемый эффект превосходит возможное негативное влияние на плод. Препарат не потенцирует действие алкоголя.

Терфенадин

При пероральном однократном применении терфенадина (60мг) клинический эффект регистрируется через 1-2 часа после приема, достигает максимума в течение 12 часов. Назначается по 60 мг 2 раза в день или по 120 мг 1 раз в день, детям 3-6 лет по 15 мг 2 раза в день, 6-12 лет – по 30 мг 2 раза в день.
Ранее были описаны тяжелые кардиоваскулярные осложнения у больных, принимавших терфенадин, вплоть до летальных исходов. Наиболее часто отмечались вентрикулярные аритмии. Эти осложнения регистрировались при повышенной концентрации препарата в крови.
Повышение уровня терфенадина в крови может быть обусловлено передозировкой препарата, нарушением функции печени больного, приемом лекарств, угнетающих метаболизм терфенадина. Поэтому терфенадин противопоказан при тяжелых поражениях печени, больным, получавшим противогрибковую терапию кетоконазолом (низорал) и интраконазолом (спораноксом), а также антибактериальные препараты группы макролидов. С осторожностью следует назначать терфенадин больным, получавшим некоторые противоаритмические и психотропные препараты, больным с возможными электролитными нарушениями.

Противопоказания к терфенадину

беременность
лактация
повышенная чувствительность препарата
не рекомендуется водителям транспорта

Астемизол

Форма выпуска: таблетки по 10 мг и суспензия для приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 часа. Начинает действовать астемизол в среднем через 72 часа. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 10 мг в сутки однократно, от 6 до 12 лет по 5 мг 1р/сутки, младше 6 лет назначают суспензию.

Побочные действия астемизола

возможны судороги
повышение печеночных трансаминаз
расстройства настроения и сна
парестезии
миалгии
артралгии
аллергическая сыпь
ангионевротический отек
бронхоспазм
анафилактические реакции

Препарат нельзя сочетать с кетоконазолом, эритромицином и другими ингибиторами цитохрома Р-450.

Противопоказания к астемизолу

беременность
лактация
возраст до 2 лет
повышенная чувствительность к препарату

Акривастин

Форма выпуска: капсулы по 8 мг. Эффект препарата наступает быстро и максимально выражен через 1.5 – 2 часа после приема и продолжается 12 часов. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 8 мг 3 раза в сутки.

Побочные действия акривастина

редко сонливость
нарушение внимания
замедление психических и двигательных реакций

Противопоказания к акривастину

беременность
лактация
выраженная почечная недостаточность
повышенная чувствительность к препарату

Необходимо соблюдать осторожность лицам, работа которых требует быстрой психической и двигательной реакции. Нельзя сочетать препарат с алкоголем и средствами, угнетающими ЦНС.

Цитеризин

Форма выпуска: таб. по 10 мг и капли для приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме достигается между 30 и 60 минутами. Взрослым и детям после 12 лет назначают по 10 мг 1 раз в сутки вечером.

Побочные действия цитеризина

редко головокружение
сухость во рту
головная боль
сонливость
возбуждение

Противопоказания к цитеризину

беременность
лактация
почечная недостаточность
замедление скорости психических и двигательных реакций
повышенная чувствительность к препарату

Эбастин

Форма выпуска: 10 и 20 мг. Взрослым и детям старше 12 лет назначается 1 раз в сутки во время завтрака. Препарат начинает действовать через 30 минут. Нельзя назначать эбастин одновременно с антибиотиками – макролидами, кетоконазолом, интроконазолом, больным, у которых удлинен интервал Q-T на ЭКГ.

В последние годы для лечения аллергического ринита разработаны топические антигистаминные препараты в форме назального спрея, такие как ацеластин (аллергодил) и левокабастин (гистимет), которые могут быть использованы для лечения симптомов аллергического ринита и конъюнктивита в комплексной терапии поллиноза.

Сосудосуживающие препараты

При выраженной заложенности носа возникает необходимость назначения сосудосуживающих препаратов – стимуляторов α-адренорецепторов. Наиболее часто назначаются производные имидазолина, такие как оксиметазолин (африн), ксилометазолин (галазолин, отривин), нафазолин (нафтизин, санорин). Продолжительность лечения сосудосуживающими каплями не должна превышать 3-5 дней в связи с опасностью развития медикаментозного ринита.
Следует помнить, что длительное применение сосудосуживающих препаратов может вызвать у больного беспокойство, сердцебиение, головную боль, сухость и раздражение слизистых, тошноту.

Комбинированные препараты

Третья группа препаратов – комбинированные препараты. Антигистаминные препараты в сочетании с псевдоэфедрином. Наиболее известные из них – клариназе, актифед.

Клариназе

Клариназе – (лоратадин по 0.05 г + псевдоэфедрин сульфат 0.12 г). Взрослым и детям старше 12 лет назначается по 1 таб. 2 раза в день после еды и рекомендовано запивать 1 стаканом воды. Длительность лечения не должна превышать 12 дней. Однократный прием обеспечивает терапевтический эффект при ринитах в течение 12 часов. Желательно применять препарат не позже 19 часов вечера.

Побочные действия клариназе (связан с наличием псевдоэфедрина)

бессонница
раздражительность
головокружение
головная боль
агрессивность у детей
усталость
сухость во рту
анорексия
тошнота
боли в эпигастрии
повышение АД
развитие аритмий
нарушение мочевыделения
кожная сыпь

Противопоказания к клариназе

артериальная гипертензия
заболевания почек
щитовидной железы
глаукома
тахикардия
возраст до 12 лет
одновременный приём ингибиторов МАО

Актифед

Форма выпуска: таблетки (2.5 мг трипролидина гидрохлорида и 0.06 г псевдоэфедрина) и сироп 200мл. взрослым и детям назначают по 1 таб. или 10 мл сиропа 3 раза в сутки, детям от 2 до 5 лет по 2.5 мл сиропа 3 раза в сутки.

Побочные действия актифеда

сонливость
нарушение сна
редко галлюцинации
тахикардия
сухость во рту и горле

Противопоказания к актифеду

артериальная гипертензия тяжелого течения
повышенная чувствительность к препарату

С осторожностью назначать больным с сахарным диабетом, гипертиреозом, глаукомой, гипертрофией простаты, нарушениях функции печени, почек, беременности. Нельзя комбинировать актифед с фуразолидоном.

Кромогликат натрия

Препараты кромогликата натрия применяются местно в виде назальных спреев и капель (ломузол, кромоглин), глазных капель (оптикром, хай-кром). Механизм действия заключается в связывании кромогликата натрия с особым мембранным белком, процесс взаимодействия сопровождается ингибицией IgЕ-зависимой дегрануляции тучных клеток. Препараты этой группы, как правило, не имеют серьезных побочных эффектов.

Кромогликат натрия занимает особое место в педиатрической практике, как важнейший профилактический препарат, но по активности он уступает топическим кортикостероидам.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Глюкокортикостероиды (ГКС) обладают высокой противовоспалительной активностью. ГКС (глюкокортикостероиды) проникают в цитоплазму клетки при помощи диффузии, и активирует специфические глюкокортикоидные рецепторы, запуская геномный и внегеномный механизмы. В результате геномного механизма идёт активации транскрипции противовоспалительных белков, таких как ИЛ-10, липокортин-1, и др., в лёгких идёт увеличение количества β2- адренорецепторов и чувствительности их к агонистам. В результате внегеномного – ингибируется деятельность различных факторов транскрипции и в итоге снижение синтеза провоспалительных белков, медиаторов воспаления, молекул адгезии лейкоцитов и др.
Применение ГКС (глюкокортикостероиды) основано на подавлении синтеза лейкотриенов, простагландинов, ингибирования синтеза медиаторов воспаления, стабилизации мембран тучных клеток, торможение миграции лейкоцитов, уменьшение проницаемости сосудистой стенки, антипролиферативного действия (торможение синтеза ДНК, коллагена, эластина, гликозаминогликанов), сосудосуживающего действия.

Выделяют системные ГКС (глюкокортикостероиды) и местные ГКС (глюкокортикостероиды). Системные ГКС (глюкокортикостероиды), такие как преднизолон, кеналог, дексаметазон, дипроспан и др. применяются при тяжёлом, резистентном течении аллергических заболеваний (анафилактический шок, бронхиальная астма и др.), чаще при угрозе для жизни пациента.
Большее применение нашли топические ГКС (глюкокортикостероиды), применяемые при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, бронхиальном астме, атопическом дерматите.

В зависимости от клинических проявлений поллиноза и выраженности симптомов ГКС (глюкокортикостероиды) назначают местно в виде глазных капель, спреев, ингаляций, а также внутрь и парентерально. Наиболее часто применяются топические ГКС (глюкокортикостероиды). Они высокоэффективны и обладают минимальными побочными эффектами. Их с осторожностью следует назначать больным с иммуносупрессией, тяжелыми бактериальными, грибковыми и вирусными (герпетическими) инфекциями.
Топические ГКС (глюкокортикостероиды) при назначении больным с аллергическим ринитом оказывают выраженный терапевтический эффект, уменьшая как заложенность носа, так и зуд, чихание, ринорею.

В настоящее время разработаны 5 групп стероидных препаратов для лечения аллергических ринитов:

беклометазон (альдецин, беконазе)
будесонид (ринокорт)
флунисолид (синтарис)
триамцинолон (назакорт)
назонекс (мометазона фуроат)

Основные группы топических ГКС (глюкокортикостероиды)

Ингибиторы кальциневрина

Препараты элидел (пимекролимус) и такролимус с доказанной эффективностью применяется при лечении атопического дерматита. Из них доказано эффективное применение элидела у детей при атопическом дерматите с лёгкой и средней тяжести течением. В основном применяется для короткого интермитирующего лечения у пациентов с отсутствием эффекта к другим препаратам.

Анти-IgE-антитела

Целесообразность и эффективность применения данной группы препаратов (омализумаб) на сегодняшний день продолжает изучаться. В основе механизма действия лежит взаимодействие с Fc-фрагментом IgE, и предотвращение связывания его с рецепторами на тучных клетках препятствуя дегрануляции. Препарат уменьшает уровень IgE в сыворотке крови не менее чем на 95%. Доказан его эффект при атопической бронхиальной астме и аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите.

Облако тегов

См. также:

Псевдоаллергия (параллергия, ложноаллергические реакции). Классификация псевдоаллергии. Патогенетические варианты псевдоаллергии. Стадии развития аллергических реакции. Стадии и механизм аллергических реакций. Атопия. Аллергия как системное заболевание. Пирамида лечения больных аллергией в оптимально функционирующей системе здравоохранения. Ошибки в ведении больных с аллергическими заболеваниями (n-300). Клиника аллергии (аллергических заболеваний)

Антигистаминные препараты 1 поколения быстро абсорбируются из пищеварительного тракта. Приём пищи не влияет на величину абсорбции Mexитазина, однако снижает скорость его всасывания. Мебгидролин и хифенадин принимают после еды, хлоропирамин - во время еды,а клемастин - до еды.

Некоторые параметры фармакокинетики антигистаминных средств I поколения представлены в таблице 4. Звёздочкой помечено время, относящееся к пролонгированным формам препарата.

Таблица 4 - Фармакокинетические параметры антигистаминных средств

Препараты	Биодоступность	Связывание с белками крови	Время достижения С мах , ч	Т ½ ,
Антигистаминные препараты 1 поколения, действующие на периферические и центральные Н 1 - гистаминорецепторы
Диметинден
Дифенгидрамин
Клемастин				1-ая фаза 2,7-4,5; 2-ая фаза – 21-53
Мебгидролин
Прометазин
Хифенадин
Мехитазин
Хлоропирамин
Антигистаминные препараты 1 поколения, действующие на периферические Н 1 - гистаминорецепторы
Азеластин
Антигистаминные препараты ІІ поколения
Акривастин
Лоратадин				8,8-92-активный метаболит
				15-19 -активный метаболит
Фармакологически активные метаболиты антигистаминных препаратов
Цитиризин
Левоцитиризин
Фексофенадин
Дезлоратадин
Н 1 – гистаминоблокаторы, обладающие мембраностабилизирующими свойствами
Кетотифен				1-ая фаза – 3-5; 2-ая фаза - 21

Большинство антигистаминных средств I поколения начинают действовать – через 30 минут, эффектдостигает максимума через I – 2 ч и сохраняется в течение 8-12 ч.

Антигистаминные препараты I поколения хорошо проникают через ГЭБ, обеспечивая седативный аффект, что ограничивает их клиническое применение. Антигистаминные препараты I поколения, в частности дифенгидрамин, выводятся с молоком и могут вызывать седативный эффект у детей, находящихся на грудном вскармливании (в ряде случаев может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью). Препараты проникают и через плацентарный барьер.

Антигистаминные препараты I поколения метаболизируются в основном гидроксилированием и метоксилированием (диметинден), метилированием (мебгидролин) S - окислением (прометазин). Препараты индуцируют микросомальные ферменты печени, выводятся через кишечник. В виде метаболитов выводятся почками в течение суток. У детей мехитазин выводится быстрее, чем у взрослых.

Антигистаминные препараты ІІ поколения и фармакологически активные метаболиты хорошо абсорбируются из пищеварительного тракта. Прием вместе с пищей замедляет абсорбцию лоратадина. При приёме лоратадина и его активного метаболита после еды AUC и время достижения С тах увеличиваются. Что же касается дезлоратадина, то приём пищи или алкоголя практически не влияет на фармакологические свойства препарата.

Прием эбасттина вместе с жирной пищей ускоряет его абсорбцию, однако это не приводит к изменению времени достижения С та х метаболита и не оказывает влияния на цинические эффекты эбастина. Приём пищи не оказывает существенного влияния на скорость абсорбции цетиризина и левоцитиризина, однако скорость их всасывания несколько снижается.

Антигистаминные препараты ІІ поколения и фармакологически активные метаболиты не проникают через ГЭБ.

Антигистаминные препараты ІІ поколения метаболизируются гидролизом (лоратадин). гидроксилированием (дезлоратадин), О-деалкилироваиием (левоцитиризин). Лоратадин практически полноегью метаболизируется в печени под влиянием изофермента CYP3A4. В присутствии ингибиторов этой ферментной системы лоратаднн может метаболизироваться изоферментом CYP2D6. Фексофенадип не подвергается метаболизму в печени; этот препарат обнаруживают в моче и кале в основном в неизменённом виде (таблица 5).

Таблица 5 - Активные метаболиты антигистаминных средств

Антигистаминные препараты ІІ поколении выводится почками и через кишечник. Т 1/2 лоратадина возрастает у пожилых людей, у больных с хроническими заболеваниями печени, а также при хроническом алкоголизме. Увеличение Т 1/2 цитиризина также отмечают у больных с хроническими заболеваниями почек. У лиц пожилого возраста, в то время как у детей в возрасте от 2 до 15 лет Т 1/2 снижен.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 40 мл/мин) клиренс левоцитиризина уменьшается, а Т 1/2 увеличивается, что требует соответствующего изменения режима дозирования препарата.

Левоцстиризин выделяется с грудным молоком. Показания к применению антигистаминных препаратов П поколения:

аллергический ринит;

конъюнктивит:

риноконъюнктивит;

поллиноз:

крапивница;

ангионевротический отёк;

аллергические дерматозы;

анафилактический шок и сывороточная болезнь;

аллергические реакции на ЛС, пищевые продукты, косметику, домашнюю пыль, укусы насекомых.

Принципы выбора отдельных лекарственных средств данной группы

В различных клинических ситуациях

Выбор отдельных антигистаминных препаратов осуществляют на основании:

клинического состоянияпациента;

течения и тяжести аллергического заболевания;

соотношения эффективности и безопасности препарата;

направленности и выраженности изменения качества жизни пациента в зависимости отпроводимой терапии;

фармакоэкономической обоснованности проводимой терапии.

При острых аллергических заболеваниях препараты выбора - антигистаминные средства, применяемые инъекционно и обеспечивающие быстрый клинический эффект. В этомслучае используют такие препараты, как дифенгидрамин. хлоропиримин, т.е. блокаторыН 1 - рецепторов I поколения. Препараты этой гpyппы применяют не более 7- 10 дней, поскольку при более длительном использовании их эффективность снижается, в то время как возрастает вероятность проявлении побочных эффектов.

При легком течении острых аллергических заболеваний (аллергический ринит, аллергичеасий конъюнктивит, локализованная крапивница), когда допустимо применение пероральных лекарственных форм, предпочтение отдают блокатором Н 1 - рецепторов П поколения и фармакологически активным метаболитам антигистаминных средств (акривастин. лоратадин, цетиризин. фексофенадин).

Противопоказания к применению разных ЛС несколько отличаются. Наиболее важными считают:

гиперчувствительность;

эпилепсию;

закрытоугольную глаукому;

синдром ночного апноэ;

заболевания нижних отделов дыхательных путей;

язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения);

воспалительные заболевания пищеварительного тракта;

печёночную недостаточность;

предрасположенность к задержке мочи;
выраженную почечную недостаточность;
гипертрофию предстательной железы;
беременность;
кормление грудью;
неонатальный период (диметинден) н состояние недоношенности (дифенги дрнмин);

детский возраст до года (сироп клемастин), до 2 лет (лоратадин. прометазин), до 5 лет (сироп дезлоратадина, таблетки клемастииа), до 12 лет (акривастин, таблетки дезлоратадина, фексофенадин);

Пожилой возраст (прометазин).

НЛР на разные ЛС одной подгруппы также несколько отличаются, а также отличаются у оригинальных препаратов в сравнении с дженериками. Возможные проявления НЛР.

Весна. Пробуждается природа… Распускаются первоцветы… Береза, ольха, тополь, орешник выпускают кокетливые сережки; жужжат пчелы, шмели, собирая пыльцу… Начинается сезон (от лат. pollinis пыльца) или сенной лихорадки – аллергических реакций на пыльцу растений. Приходит лето. Цветут злаки, терпкая полынь, душистая лаванда… Затем наступает осень и «хозяйкой» становится амброзия, пыльца которой – опаснейший аллерген. Во время цветения сорняка до 20% населения страдает от слезотечения, кашля, аллергического . И вот долгожданная для аллергиков зима. Но тут многих поджидает холодовая аллергия. Снова весна… И так круглый год.

А еще внесезонная аллергия на шерсть животных, косметические средства, домашнюю пыль и прочее. Плюс лекарственная аллергия, пищевая. К тому же в последние годы диагноз «аллергия» ставится чаще, да и проявления недуга выражены сильнее.

Облегчают состояние больных лекарства, снимающие симптомы аллергических реакций, и прежде всего – антигистаминные препараты (АГП). Гистамин, стимулирующий Н1-рецепторы, можно назвать главным виновником болезни. Он участвует в механизме возникновения основных проявлений аллергии. Поэтому антигистаминные препараты всегда назначают в качестве противоаллергических средств.

Антигистаминные препараты – блокаторы H1 гистаминовых рецепторов: свойства, механизм действия

Медиатор (биологически активный посредник) гистамин оказывает влияние на:

Кожу, вызывая зуд, гиперемию.
Дыхательные пути, провоцируя отек, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистую систему, вызывая повышение проницаемости сосудов, нарушение сердечного ритма, гипотензию.
Желудочно-кишечный тракт, стимулируя желудочную секрецию.

Антигистаминные препараты купируют симптомы, обусловленные эндогенным высвобождением гистамина. Они препятствуют развитию гиперреактивности, но не влияют ни на сенсибилизирующее действие (повышенную чувствительность) аллергенов, ни на инфильтрацию слизистой эозинофилами (вид лейкоцитов: их содержание в крови увеличивается при аллергии).

Антигистаминные средства:

Следует учитывать, что к медиаторам, принимающим участие в патогенезе (механизме возникновения) аллергических реакций, относится не только гистамин. Кроме него «виновны» в воспалительных и аллергических процессах ацетилхолин, серотонин и другие вещества. Поэтому препараты, обладающие только антигистаминной активностью, купируют лишь острые проявления аллергии. Систематическое лечение требует комплексной десенсибилизирующей терапии.

Поколения антигистаминных препаратов

Рекомендуем прочитать:

По современной классификации выделяют три группы (поколения) антигистаминных препаратов:
Н1 гистаминоблокаторы I поколения (тавегил, димедрол, супрастин) – проникают через особый фильтр – гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действуют на ЦНС, оказывая седативный эффект;
H1 гистаминоблокаторы II поколения (фенкарол, лоратадин, эбастин) – не вызывают седации (в терапевтических дозах);
H1 гистаминоблокаторы III поколения (телфаст, эриус, зиртек) – фармакологически активные метаболиты. Не проходят через ГЭБ, на ЦНС действуют минимально, поэтому не вызывают седации.

Характеристики наиболее популярных антигистаминных препаратов приведены в Таблице:

	лоратадин CLARITINE	цетиризин
сравнительная эффективность
Эффективность
Длительность действия
Время наступления эффекта
Частота дозирования
нежелательные явления
Удлинение интервала QT
Седативное действие
Усиление действия алкоголя
Побочные эффекты эритромицином
Увеличение веса
применение
Возможность применения у детей
Применение у беременных	возможно		противопоказано
Применение при лактации	противопоказано	противопоказано	противопоказано
Необходимость
Необходимость
Необходимость			противопоказан
стоимость лечения
Стоимость 1 дня лечения, у.е.
Стоимость

	астемизол HISMANAL	терфенадин	фексофенадин
сравнительная эффективность
Эффективность
Длительность действия		18 - 24 часа
Время наступления эффекта
Частота дозирования
сравнительная эффективность
Удлинение интервала QT
Седативное действие
Усиление действия алкоголя
Побочные эффекты при совместном применении с кетоконазолом и эритромицином
Увеличение веса
применение у специфических популяций больных
Возможность применения у детей	> 1 года
Применение у беременных	возможно	противопоказано	возможно
Применение при лактации	противопоказано	противопоказано	противопоказано
Необходимость снижения дозы у пожилых людей
Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности
Необходимость снижения дозы при нарушении функции печени	противопоказан	противопоказан
стоимость лечения
Стоимость 1 дня лечения, у.е.
Стоимость месячного курса лечения, у.е.

Преимущества антигистаминных препаратов 3 поколения

В эту группу объединены фармакологически активные метаболиты некоторых препаратов предыдущих поколений:

фексофенадин (телфаст, фексофаст) – активный метаболит терфенадина;
левоцетиризин (ксизал) – производное цетиризина;
дезлоратадин (эриус, дезал) – активный метаболит лоратадина.

Для препаратов последнего поколения характерна значительная селективность (избирательность), они действуют исключительно на периферические Н1-рецепторы. Отсюда преимущества :

Эффективность: быстрое всасывание плюс высокая биодоступность определяют скорость снятия аллергических реакций.
Практичность: не влияют на работоспособность; отсутствие седативного эффекта плюс кардиотоксичности отменяет необходимость корректировать дозу пожилым пациентам.
Безопасность: не вызывают привыкания – это позволяет назначать длительные курсы терапии. Практически отсутствует их взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами; всасывание не зависит от приема пищи; действующее вещество выводится «как есть» (в неизмененном виде), т. е. не страдают органы-мишени (почки, печень).

Назначают лекарства при сезонном и хроническом рините, дерматите, бронхоспазме аллергической природы.

Антигистаминные препараты 3 поколения: названия и дозировки

Обратите внимание : дозировки указаны для взрослых.

Фексадин, телфаст, фексофаст принимают по 120-180 мг х 1 раз в сутки. Показания: симптомы сенной лихорадки (чихание, зуд, ринит), идиопатическая (покраснение, кожный зуд).

Левоцетиризин-тева, ксизал принимают по 5 мг х 1 раз в сутки. Показания: хронический аллергический ринит, идиопатическая крапивница.

Дезлоратадин-тева, эриус, дезал принимают по 5 мг х 1 раз в сутки. Показания: сезонный поллиноз, хроническая идиопатическая крапивница.

Антигистаминные препараты третьего поколения: побочные эффекты

При своей относительной безопасности блокаторы H1 гистаминовых рецепторов третьего поколения могут вызывать: возбуждение, судороги, диспепсию, абдоминальные боли, миалгию, сухость во рту, бессонницу, головную боль, астенический синдром, тошноту, сонливость, диспноэ, тахикардию, нарушение зрения, увеличение массы тела, паронирию (необычные сновидения).

Антигистаминные препараты для детей

Ксизал в каплях назначают детям: старше 6 лет в суточной дозе 5 мг (= 20 капель); от 2 до 6 лет в суточной дозе 2,5 мг (= 10 капель), чаще по 1,25 мг (= 5 капель) х 2 раза в день.
Левоцетиризин-тева – доза для детей старше 6 лет: по 5 мг х 1 раз в день.

Эриус сироп разрешен детям в возрасте от 1 года до 6 лет: по 1,25 мг (= 2,5 мл сиропа) х 1 раз в день; от 6 до 11 лет: по 2,5 мг (= 5 мл сиропа) х 1 раз в день;
подросткам от 12 лет: по 5 мг (= 10 мл сиропа) х 1 раз в день.

Эриус способен тормозить развитие первой фазы аллергической реакции и воспаления. В случае хронического течения крапивницы происходит обратное развитие болезни. Терапевтическая эффективность эриуса при лечении хронической крапивницы подтверждена в плацебо-контролируемом (слепом) многоцентровом исследовании. Поэтому эриус рекомендован к применению у детей от одного года.

Важно : исследование эффективности эриуса в форме таблеток для рассасывания в детской группе не проводилось. Но фармакокинетические данные, выявленные при исследовании определения доз лекарства с участием пациентов-детей, свидетельствуют о возможности применения пастилок по 2,5 мг в возрастной группе 6 – 11 лет.

Фексофенадин по 10 мг назначают подросткам от 12 лет.

О препаратах от аллергии и применении их в педиатрии рассказывает доктор:

Назначение антигистаминных препаратов при беременности

При беременности антигистаминные препараты третьего поколения не назначают. В исключительных случаях допускается применение телфаста или фексофаста.

Важно : информации об использовании препаратов группы фексофенадина (телфаст) беременными женщинами недостаточно. Поскольку исследования, проводимые на подопытных животных, не выявили признаков неблагоприятного влияния телфаста на общее течение беременности и внутриутробное развитие, лекарство считают условно безопасным для беременных.

Антигистаминные препараты: от димедрола до эриуса

Первому поколению антигистаминных препаратов многие аллергики обязаны улучшением самочувствия. «Побочная» сонливость воспринималась как данность: зато с носа не течет и глаза не зудят. Да, качество жизни страдало, но что поделать – болезнь. Последнее поколение антигистаминных средств дало возможность многочисленной когорте аллергиков не только избавиться от симптомов аллергии, но и жить нормальной жизнью: управлять автомобилем, заниматься спортом, не рискуя при этом «заснуть на ходу».

Антигистаминные препараты 4 поколения: мифы и реальность

Зачастую в рекламе средств для лечения аллергии проскальзывает термин «антигистаминный препарат нового поколения», «антигистаминный препарат четвертого поколения». Причем к этой несуществующей группе нередко причисляют не только противоаллергические средства последнего поколения, но и лекарства под новыми торговыми марками, относящиеся ко второму поколению. Это не более, чем маркетинговый трюк. В официальной классификации указаны только две группы антигистаминных препаратов: первого поколения и второго. Третья группа – это фармакологически активные метаболиты, за которыми закрепился термин «H1 гистаминоблокаторы III поколения».