Неходжкинские лимфомы классификация. Неходжкинские лимфомы - дифференциальный диагноз

– опухолевые заболевания лимфатической системы, представленные злокачественными B- и T-клеточными лимфомами. Первичный очаг может возникать в лимфатических узлах либо других органах и в дальнейшем метастазировать лимфогенным или гематогенным путем. Клиника лимфом характеризуется лимфаденопатией, симптомами поражения того или иного органа, лихорадочно-интоксикационным синдромом. Диагностика основывается на клинико-рентгенологических данных, результатах исследования гемограммы, биоптата лимфоузлов и костного мозга. Противоопухолевое лечение включает курсы полихимиотерапии и лучевой терапии.

МКБ-10

C82 C85

Общие сведения

Неходжкинские лимфомы (НХЛ, лимфосаркомы) – различные по морфологии, клиническим признакам и течению злокачественные лимфопролиферативные опухоли, отличные по своим характеристикам от лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза). В зависимости от места возникновения первичного очага гемобластозы делятся на лейкозы (опухолевые поражения костного мозга) и лимфомы (опухоли лимфоидной ткани с первичной внекостномозговой локализацией). На основании отличительных морфологических признаков лимфомы, в свою очередь, подразделяются на ходжкинские и неходжкинские; к числу последних в гематологии относят В- и Т-клеточные лимфомы. Неходжкинские лимфомы встречаются во всех возрастных группах, однако более половины случаев лимфосарком диагностируется у лиц старше 60 лет. Средний показатель заболеваемости среди мужчин составляет 2-7 случая, среди женщин – 1-5 случаев на 100 000 населения. В течение последних лет прослеживается тенденция к прогрессирующему увеличению заболеваемости.

Причины

Этиология лимфосарком достоверно неизвестна. Более того, причины лимфом различных гистологических типов и локализаций существенно варьируются. В настоящее время правильнее говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития лимфомы, которые на данный момент хорошо изучены. Влияние одних этиофакторов выражено значительно, вклад других в этиологию лимфом весьма несущественен. К такого рода неблагоприятным предпосылкам относятся:

• Инфекции . Наибольшим цитопатогенным эффектом на лимфоидные клетки обладает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита С , Т-лимфотропный вирус 1 типа. Доказана связь инфицирования вирусом Эпштейна-Барр с развитием лимфомы Беркитта. Известно, что инфекция Helicobacter pylori, ассоциированная с язвенной болезнью желудка , может вызывать развитие лимфомы той же локализации.
• Дефекты иммунитета . Риск возникновения лимфом повышается при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (СПИДе, синдроме Вискотта-Олдрича , Луи-Бар, Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме и др.). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу трансплантации костного мозга или органов, вероятность развития НХЛ увеличивается в 30-50 раз.
• Сопутствующие заболевания. Повышенный риск заболеваемости НХЛ отмечается среди пациентов с ревматоидным артритом, красной волчанкой, что может быть объяснено как иммунными нарушениями, так и использованием иммуносупрессивных препаратов для лечения данных состояний. Лимфома щитовидной железы обычно развивается на фоне аутоиммунного тиреоидита .
• Токсическое воздействие . Прослеживается причинно-следственная связь между лимфосаркомами и предшествующим контактом с химическими канцерогенами (бензолом, инсектицидами, гербицидами), УФ-излучением, проведением лучевой терапии по поводу онкологического заболевания. Прямое цитопатическое действие оказывают цитостатические препараты, применяемые для химиотерапии.

Патогенез

Патологический лимфогенез инициируется тем или иным онкогенным событием, вызывающим нарушение нормального клеточного цикла. В этом могут быть задействованы два механизма - активация онкогенов либо подавление опухолевых супрессоров (антионкогенов). Опухолевый клон при НХЛ в 90% случаев формируется из В-лимфоцитов, крайне редко – из Т-лимфоцитов, NK- клеток или недифференцированных клеток. Для различных типов лимфом характерны определенные хромосомные транслокации, которые приводят к подавлению апоптоза, утрате контроля над пролиферацией и дифференцировкой лимфоцитов на любом этапе. Это сопровождается появлением клона бластных клеток в лимфатических органах. Лимфоузлы (периферические, медиастинальные, мезентериальные и др.) увеличиваются в размерах и могут нарушать функцию близлежащих органов. При инфильтрации костного мозга развивается цитопения. Разрастание и метастазирование опухолевой массы сопровождается кахексией.

Классификация

Лимфосаркомы, первично развивающиеся в лимфоузлах называются нодальными, в других органах (небной и глоточных миндалинах, слюнных железах, желудке, селезенке, кишечнике, головном мозге, легких, коже, щитовидной железе и др.) - экстранодальными. По структуре опухолевой ткани НХЛ делятся на фолликулярные (нодулярные) и диффузные. По темпам прогрессирования лимфомы классифицируются на индолентные (с медленным, относительно благоприятным течением), агрессивные и высоко агрессивные (с бурным развитием и генерализацией). При отсутствии лечения больные с индолентными лимфомами живут в среднем 7 – 10 лет, с агрессивными – от нескольких месяцев до 1,5-2 лет.

Современная классификация насчитывает свыше 30 различных видов лимфосарком. Большая часть опухолей (85%) происходит из В-лимфоцитов (В-клеточные лимфомы), остальные из Т-лимфоцитов (Т-клеточные лимфомы). Внутри этих групп существуют различные подтипы неходжкинских лимфом. Группа В-клеточных опухолей включает:

• диффузную В-крупноклеточную лимфому – самый распространенный гистологический тип лимфосарком (31%). Характеризуется агрессивным ростом, несмотря на это почти в половине случаев поддается полному излечению.
• фолликулярную лимфому – ее частота составляет 22% от числа НХЛ. Течение индолентное, однако возможна трансформация в агрессивную диффузную лимфому. Прогноз 5-летней выживаемости – 60-70%.
• мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз – близкие типы НХЛ, на долю которых приходится 7% от их числа. Течение медленное, но плохо поддающееся терапии. Прогноз вариабелен: в одних случаях лимфосаркома развивается в течение 10 лет, в других – на определенном этапе превращается в быстрорастущую лимфому.
• лимфому из мантийных клеток – в структуре НХЛ составляет 6%. Пятилетний рубеж выживаемости преодолевает лишь 20% больных.
• В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны – делятся на экстранодальные (могут развиваться в желудке, щитовидной, слюнных, молочных железах), нодальные (развиваются в лимфоузлах), селезеночную (с локализацией в селезенке). Отличаются медленным локальным ростом; на ранних стадиях хорошо поддаются излечению.
• В-клеточную медиастинальную лимфому – встречается редко (в 2% случаев), однако в отличие от других типов поражает преимущественно молодых женщин 30-40 лет. В связи с быстрым ростом вызывает компрессию органов средостения; излечивается в 50% случаев.
• макроглобулинемию Вальденстрема (лимфоплазмоцитарную лимфому) – диагностируется у 1% больных с НХЛ. Характеризуется гиперпродукцией IgM опухолевыми клетками, что приводит к повышению вязкости крови, сосудистым тромбозам, разрывам капилляров. Может иметь как относительно доброкачественное (с выживаемостью до 20 лет), так и скоротечное развитие (с гибелью пациента в течение 1-2 лет).
• волосатоклеточный лейкоз – очень редкий тип лимфомы, встречающийся у лиц пожилого возраста. Течение опухоли медленное, не всегда требующее лечения.
• лимфому Беркитта – на ее долю приходится около 2% НХЛ. В 90% случаев опухоль поражает молодых мужчин до 30 лет. Рост лимфомы Беркитта агрессивный; интенсивная химиотерапия позволяет добиться излечение половины больных.
• лимфому центральной нервной системы – первичное поражение ЦНС может затрагивать головной или спинной мозг. Чаще ассоциируется с ВИЧ-инфекцией. Пятилетняя выживаемость составляет 30%.

Неходжкинские лимфомы Т-клеточного происхождения представлены:

• Т-лимфобластной лимфомой или лейкозом из клеток-предшественников – встречается с частотой 2%. Различаются между собой количеством бластных клеток в костном мозге: при <25% опухолевых клеток патология расценивается как лимфома, при >25% - как лейкоз. Диагностируется преимущественно у молодых людей, средний возраст заболевших – 25 лет. Худший прогноз имеет Т-лимфобластный лейкоз, показатель излечения при котором не превышает 20%.
• периферическими Т-клеточными лимфомами , включающими кожную лимфому (синдром Сезари, грибовидный микоз), ангиоиммунобластную лимфому, экстранодальную лимфому из естественных киллеров, лимфому с энтеропатией, панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки, крупноклеточную анапластическую лимфому. Течение большей части Т-клеточных лимфом быстрое, а исход неблагоприятный.

Симптомы

Варианты клинических проявлений НХЛ сильно варьируются в зависимости от локализации первичного очага, распространенности опухолевого процесса, гистологического типа опухоли и пр. Все проявления лимфосарком укладываются в три синдрома: лимфаденопатии, лихорадки и интоксикации, экстранодального поражения. В большинстве случаев первым признаком НХЛ служит увеличение периферических лимфоузлов. Вначале они остаются эластичными и подвижными, позднее сливаются в обширные конгломераты. Одновременно могут поражаться лимфоузлы одной или многих областей. При образовании свищевых ходов необходимо исключить актиномикоз и туберкулез .

Такие неспецифические симптомы лимфосарком, как лихорадка без очевидных причин, ночная потливость, потеря веса, астения в большинстве случаев указывают на генерализованный характер заболевания. Среди экстранодальных поражений доминируют неходжкинские лимфомы кольца Пирогова-Вальдейера, ЖКТ, головного мозга, реже поражаются молочная железа, кости, паренхима легких и др. органы. Лимфома носоглотки при эндоскопическом исследовании имеет вид опухоли бледно-розового цвета с бугристыми контурами. Часто прорастает верхнечелюстную и решетчатую пазуху, орбиту, вызывая затруднение носового дыхания, ринофонию, снижение слуха, экзофтальм .

Первичная лимфосаркома яичка может иметь гладкую или бугристую поверхность, эластическую или каменистую плотность. В некоторых случаях развивается отек мошонки, изъязвление кожи над опухолью, увеличение пахово-подвздошных лимфоузлов. Лимфомы яичка предрасположены к ранней диссеминации с поражением второго яичка, ЦНС и др. Лимфома молочной железы при пальпации определяется как четкий опухолевый узел или диффузное уплотнение груди; втяжение соска нехарактерно. При поражении желудка клиническая картина напоминает рак желудка , сопровождаясь болями, тошнотой, потерей аппетита, снижением веса. Абдоминальные лимфосаркомы могут проявлять себя частичной или полной кишечной непроходимостью, перитонитом , синдромом мальабсорбции , болями в животе, асцитом . Лимфома кожи проявляется зудом, узелками и уплотнением красновато-багрового цвета. Первичное поражение ЦНС более характерно для больных СПИДом – течение лимфомы данной локализации сопровождаются очаговой или менингеальной симптоматикой.

Осложнения

Наличие значительной опухолевой массы может вызывать сдавление органов с развитием жизнеугрожащих состояний. При поражении медиастинальных лимфоузлов развивается компрессия пищевода и трахеи, синдром сдавления ВПВ . Увеличенные внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы могут вызвать явления кишечной непроходимости , лимфостаза в нижней половине туловища, механической желтухи, компрессии мочеточника. Прорастание стенок желудка или кишечника опасно возникновением кровотечения (в случае аррозии сосудов) или перитонита (при выходе содержимого в брюшную полость). Иммуносупрессия обусловливает подверженность пациентов инфекционным заболеваниям, представляющим угрозу для жизни. Для лимфом высокой степени злокачественности характерно раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование в головной и спинной мозг, печень, кости.

Диагностика

Вопросы диагностики неходжкинских лимфом находятся в компетенции онкогематологов. Клиническими критериями лимфосаркомы служат увеличение одной или нескольких групп лимфоузлов, явления интоксикации, экстранодальные поражения. Для подтверждения предполагаемого диагноза необходимо проведение морфологической верификации опухоли и инструментальной диагностики:

• Исследование клеточного субстрата опухоли . Выполняются диагностические операции: пункционная или эксцизионная биопсия лимфоузлов , лапароскопия , торакоскопия , аспирационная пункция костного мозга с последующими иммуногистохимическими, цитологическими, цитогенетическими и другими исследованиями диагностического материала. Кроме диагностики, установление структуры НХЛ важно для выбора тактики лечения и определения прогноза.
• Методы визуализации . Увеличение медиастинальных и внутрибрюшных лимфоузлов обнаруживается с помощью УЗИ средостения , рентгенографии и КТ грудной клетки , брюшной полости. В алгоритм обследования по показаниям входят УЗИ лимфатических узлов , печени , селезенки, молочных желез , щитовидной железы, органов мошонки , гастроскопия. С целью стадирования опухоли проводится МРТ внутренних органов; в выявлении метастазов информативны лимфосцинтиграфия , сцинтиграфия костей .
• Лабораторная диагностика . Направлена на оценку факторов риска и функции внутренних органов при лимфомах различных локализаций. В группе риска производится определение ВИЧ-антигена, анти-HCV. Изменение периферической крови (лимфоцитоз) характерно для лейкемизации. Во всех случаях исследуется биохимический комплекс, включающий печеноч­ные ферменты, ЛДГ, мочевую кислоту, креатинин и др. показатели. Своеобразным онкомаркером НХЛ может служить b2-микроглобулин.
• Химиотерапии . Наиболее часто лечение лимфом начинают с курса полихимиотерапии . Этот метод может являться самостоятельным или сочетаться с лучевой терапией. Комбинированная химиолучевая терапия позволяет достичь более длительных ремиссий. Лечение продолжается до достижения полной ремиссии, после чего необходимо проведение еще 2-3 консолидирующих курсов. Возможно включение в циклы лечения гормонотерапии.
• Хирургических вмешательств . Обычно применяется при изолированном поражении какого-либо органа, чаще - ЖКТ. По возможности операции носят радикальный характер – выполняются расширенные и комбинированные резекции. В запущенных случаях, при угрозе перфорации полых органов, кровотечения, непроходимости кишечника могут выполняться циторедуктивные вмешательства. Хирургическое лечение обязательно дополняется химиотерапией.
• Лучевой терапии . В качестве монотерапии лимфом применяется только при локализованных формах и низкой степени злокачественности опухоли. Кроме этого, облучение может быть использовано и в качестве паллиативного метода при невозможности проведения других вариантов лечения.
• Дополнительных схем лечения. Из альтернативных методов хорошо себя зарекомендовала иммунохимиотерапия с применением интерферона, моноклональных антител. С целью консолидации ремиссии применяется трансплантация аутологичного или аллогенного костного мозга и введение периферических стволовых клеток.

Прогноз и профилактика

Прогноз при неходжкинских лимфомах различен, зависит, главным образом, от гистологического типа опухоли и стадии выявления. При местнораспространенных формах долгосрочная выживаемость в среднем составляет 50-60%, при генерализованных - всего 10-15%. Неблагоприятными прогностическими факторами служат возраст старше 60 лет, III-IV стадии онкопроцесса, вовлечение костного мозга, наличие нескольких экстранодальных очагов. Вместе с тем, современные протоколы ПХТ во многих случаях позволяют добиться долгосрочной ремиссии. Профилактика лимфом коррелирует с известными причинами: рекомендуется избегать инфицирования цитопатогенными вирусами, токсических воздействий, чрезмерной инсоляции. При наличии факторов риска необходимо проходить регулярное обследование.

Лимфомы- регионарные опухолевые заболевания. Могут быть В- и Т- клеточного проиходжения. Нередко лимфомы явдяются терминальной стадией лекоза, и также сами могут трансформироваться в него. К ним относят:

1. Лимфосаркома: лимфоцитарная, пролимфоцитарная, лимфобластная, иммунобластная, лимфоплазмоцитарная, африканская лимфома (опухоль Беркита)

2. Грибовидный микоз

3. Болезнь Сезари

4. Ретикулосаркома

5. Лимфагранулематоз (б. Ходжкина)

Лимфома Ходжкина: макро- и микроскопическая картина, формы, осложнения. Причины смерти.

Лимфома Ходжкина- хроническое рецидивирующее заболевание, при котором разрастание опухоли происходит преимущественно в лимфатических узлах. Морфологически различают изолированный (повреждена одна группа лимфатических узлов, чаще шейные, медиастинальные и забрюшинные, они увеличиваются в размерах и спаиваются между собой) и генерализованных лимфогранелематоз (обнаруживают не только очаг первичной локализации, но и далеко за его пределами, увеличивается селезенка, ее ткань на разрезе имеет пестрый вид).

Микроскопически обнаруживают пролиферацию атипичных клеток: 1) малые клетки Ходжкина (аналогичны лимфобластам); 2) Большие клетки Ходжкина; 3) многоядерные клетки Рид- Березовского- Штернберга

Выделяют 4 варианта заболевания: 1) с преобладанием лимфоидной ткани (лимфогистиоцитарный) характерен для ранней фазы болезни 1-2 стадия, обнаруживается лишь пролиферация зрелых лимфоцитов.

2) нодулярный (узловатый) склероз, чаще имеет доброкачественное течение, с преимущественной локализацией в средостении. Микроскопически обнаруживают разрастание фиброзной ткани, вокруг очегов с атипичными клетками.

3) смешанно- клеточный вариант соотвествует 2-3 стадии болезни. Микроскопически выявляют пролиферацию лимфоидных элементов различной степени зрелости, атипичные клетки, базофилы, эозтнофилы, нейтрофилы, плазмоциты.

4) вариант с подавлением лимфоидной ткани встречается при неблагоприятном течении болезни. Отмечается диффузное разрастание соединительной ткани, среди волокон которой находятся атипичные клетки, или же лимфоидная ткань может вытесняться атипичными клетками.

Неходжкинские лимфомы: типирование, классификация, патологическая анатомия, причины смерти.

1. Лимфосаркома- злокачественная опухоль, возникающая из клеток лимфоцитарного ряда. При ней поражаются лимфатические узлы, чаще медиастинальные и забрюшинные. Лимфатические узлы увеличиваются, спаиваются, образуя пакеты, которые сдавливают окружающие ткани. Различают следующие гистоцитологические варианты лимфом: лимфоцитарная, пролимфоцитарная, лимфобластная, иммунобластная, лимфоплазмоцитарная, африканская лимфома (опухоль Беркита). Опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов называют лимфоцитомами, из лимфобластов и иммунобластов- лимфосаркомами.

Опухоль Беркита- эндемическое заболевание, встречающееся среди населения экваториальной Африки. Болеют обычно дети 4-8 лет. Локализуется в верхней или нижней челюсти, а также в яичниках. Опухоль состоит их мелких лимфоцитоподобных клеток, среди которых разбросаны крупные со светлой цитоплазмой макрофаги (картина «звездного неба»). Развитие африканской лимфомы связывают с герпесоподобным вирусом.

2. Грибовидный микоз- относительно доброкачественная Т- клеточная лимфома кожи, относится к лимфоматозам кожи. Множественные опухолевые узлы в коже состоят из пролифелирующих крупных клеток с большим числом митозов. Узлы мягкой консистенции, выступают над поверхностью кожи, иногда напоминают форму гриба, имеют синюшную окраску, легко изъявляются. Также узлы могт быть в СО, мышцах, внутренних органах.

3. Болезнь Сезари- Т- лимфоцитарная лимфома кожи с лейкемизацией, относится к лимфоматозам кожи. Опухолевые узлы чаще формируются на лице, спине, голенях. Состоят ихз атипичных мононуклеарных клеток Сезари.

4. Ретикулосаркома- злокачественная опухоль из ретикулярных клеток и гистиоцитов. Опухолевые клетки продуцируют ретикулярные волокна, которые оплетают клетки ретикулосаркомы.

Миеломная болезнь.

В основе заболевания лежит разрастание миеломных опухолевых клеток, как в КМ так и вне его. В зависимости от характера миеломных клеток различают: плазмоцитарную, плазмобластную, полиморно- клеточную и мелкоклеточную миеломы.

Миеломные клетки секретируют парапротеины, которые обнаруживаются в моче и крови больных (например в моче белок Бенс- Джонса, он свободно проходит клубочковый фильтр, так как обладает малой молекулярной массой).

Морфологически в зависимости от характера инфильтрата, укоторый обычно располагается в КМ и костях, различают:

Диффузная форма, когда инфильтрация КМ сочетается с остеопорозом

Диффузно- узловая форма, когда появляются опухолевые узлы

Множественная узловая форма, когда диффузная миеломная инфильтрация отсутствует.

Разрастание миеломных клеток чаще всего наблюдается в плоских костях (ребра, кости черепа) и позвоночнике, реже в трубчатых костях, это ведет к деструкции костной ткани. Костное вещество разжижается в нем появляются остеокласты, это ведет к остеолизу и остеопорозу. Кости становятся ломкими, частые переломы. Также наблюдается гиперкалициемия, с которой связано развитие известковых метастазов.

Ряд изменений в органах связан с секрецией миеломными клетками парапротеина, к ним относятся: 1) Амилоидоз;

2) отложение в тканях амилоидных и кристаллических веществ;

3) развитие парапротеинемического отека, или парапротеиноза органов, что вдет к их функциональной недостаточности;

4) парапротеинемический нефроз (является причиной смерти 1/3 больных), происходит «засорение» почек парапротеином Бенс- Джонса, ведущее к склерозу мозгового, а затем коркового веществаи сморщиванию почек;

5) Синлром повышенной вязкости и парапротеинемическая кома, связаны с накоплением парапротеинов в крови, белковыми стазами.

Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклональной пролиферацией злокачественных лимфоидных клеток в лимфоретикулярных зонах, включая лимфоузлы, костный мозг, селезенку, печень и ЖКТ.

Заболевание обычно проявлявляется периферической лимфаденопатией. Однако при некоторых формах отсутствует увеличение лимфоузлов, но имеются аномальные лимфоциты в циркулирующей крови. В отличие от лимфомы Ходжкина заболевание характеризуется диссеминацией процесса на момент установления диагноза. Диагноз базируется на результатах биопсии лимфоузла или костного мозга. Лечение включает лучевую и/или химиотерапию, трансплантацию стволовых клеток обычно выполняют как терапию спасения при неполной ремиссии или рецидиве заболевания.

Неходжкинская лимфома встречается чаще, чем лимфома Ходжкина. По частоте встречаемости в США она занимает 6-е место среди других онкологических заболеваний, и ежегодно регистрируется около 56 000 новых случаев неходжкинских лимфом среди всех возрастных групп. Однако неходжкинская лимфома представляет собой не одно заболевание, а целую категорию лимфопролиферативных злокачественных заболеваний. Уровень заболеваемости повышается с возрастом (медиана возраста составляет 50 лет).

Код по МКБ-10

C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжскинская лимфома

C83 Диффузная неходжкинская лимфома

Причины неходжкинских лимфом

Большинство неходжкинских лимфом (от 80 до 85 %) происходят из В-клеток, в остальных случаях источником опухоли являются Т-клетки или натуральные киллеры. Во всех случаях источником являются ранние или зрелые клетки-предшественники.

Причина неходжкинских лимфом неизвестна, хотя, как и при лейкозах, имеются убедительные признаки вирусной природы заболевания (например, вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы человека, вирус Эпштейна-Барр , ВИЧ). Факторами риска для развития неходжкинских лимфом являются иммунодефицитное состояние (вторичная посттрансплантационная иммуносупрессия, СПИД, первичные иммунные заболевания, синдром «сухого глаза», РА), инфекция Helicobacter pylori, воздействие некоторых химических соединений, предыдущее лечение лимфомы Ходжкина. Неходжкинские лимфомы являются вторыми по частоте встречаемости онкологическим заболеванием у ВИЧ-инфицированных больных, у многих первичных больных лимфомой определяется СПИД. Реаранжировка С-тус характерна для некоторых лимфом, ассоциированных со СПИДом.

Лейкозы и неходжкинские лимфомы имеют много общих признаков, так как и при той, и при другой патологии происходит пролиферация лимфоцитов или их предшественников. При некоторых видах неходжкинских лимфом клиническая картина, похожая на лейкоз с периферическим лимфоцитозом и вовлечением костного мозга, имеется у 50 % детей и 20 % взрослых. Дифференциальная диагностика может быть затруднена, но обычно у больных с вовлечением многих лимфоузлов (особенно медиастинапьных), небольшим количеством циркулирующих аномальных клеток и бластных форм в костном мозге (

Гипогаммаглобулинемия, обусловленная прогрессирующим снижением продукции иммуноглобулина, встречается у 15 % больных и может предрасполагать к развитию тяжелых бактериальных инфекций.

Симптомы неходжкинских лимфом

У многих больных заболевание манифестирует бессимптомной периферической лимфаденопатией. Увеличенные лимфоузлы эластичны и подвижны, позже они сливаются в конгломераты. У части пациентов болезнь локализована, но у большинства имеются множественные области поражения. Медиастинальная и забрюшинная лимфаденопатия могут быть причиной компрессионных симптомов в различных органах. Экстранодальные поражения могут доминировать в клинической картине (например, поражение желудка может симулировать рак; лимфома кишки может вызывать синдром мальабсорбции; у больных с ВИЧ часто поражается ЦНС).

Кожа и кости изначально поражаются у 15 % больных с агрессивными лимфомами и у 7 % с индолентными лимфомами. Иногда у больных с выраженным процессом в брюшной или грудной полости развивается хилезный асцит или плевральный выпот, вызванные обструкцией лимфатических протоков. Потеря веса, лихорадка, ночные поты и астения указывают на диссеминированное заболевание. Больные могут также иметь спленомегалию и гепатомегалию.

Два признака являются типичными при НХЛ и редко встречаются при лимфоме Ходжкина: может иметь место гиперемия и отек лица и шеи вследствие сдавления верхней полой вены (синдром верхней полой вены или верхний медиастиналь-ный синдром), компрессия мочеточника забрюшинными и/или тазовыми лимфатическими узлами нарушает ток мочи по мочеточнику и может привести к вторичной почечной недостаточности.

Анемия изначально имеется у 33 % больных и постепенно развивается у большинства пациентов. Анемия может быть обусловлена следующими причинами: кровотечением при лимфоме ЖКТ с тромбоцитопенией или без нее; гиперспленизмом или Кумбс-позитивной гемолитической анемией; инфильтрацией костного мозга лимфомными клетками; миелосупрессией, вызванной химиотерапией или лучевой терапией.

Т-клеточная лимфома/лейкоз (ассоциированная с HTLV-1) имеет острое начало, бурное клиническое течение с инфильтрацией кожи, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и лейкозом. Лей-козными клетками являются злокачественные Т-клетки с измененными ядрами. Часто развивается гиперкальциемия, связанная более с гуморальными факторами, чем с поражением костей.

Больные анапластической крупноклеточной лимфомой имеют быстропро-грессирующие повреждения кожи, аде-нопатию и поражение висцеральных органов. Это заболевание может быть ошибочно принято за лимфому Ходжкина или метастазы недифференцированного рака.

Стадирование неходжкинских лимфом

Хотя иногда встречаются локализованные неходжкинские лимфомы, обычно к моменту установления диагноза заболевание имеет диссеминированный характер. Необходимыми обследованиями для стадирования являются КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза, ПЭТ и биопсия костного мозга. Окончательное стадирование неходжкинских лимфом, как и при лимфоме Ходжкина, базируется на клинических и гистологических данных.

Классификация неходжкинских лимфом

Классификация неходжкинских лимфом продолжает развиваться, отражая новые знания клеточной природы и биологические основы этих гетерогенных заболеваний. Наиболее распространенной является классификация ВОЗ, отражающая иммунофенотип, генотип и цитогенетику клеток; существуют и другие систематизации лимфом (например, лионская классификация). Наиболее важными новыми типами лимфом, включенными в классификацию ВОЗ, являются лимфоидные опухоли, ассоциированные со слизистыми оболочками; лимфома из клеток зоны мантии (прежде диффузная из малых расщепленных клеток лимфома) и анапластическая крупноклеточная лимфома, гетерогенное заболевание, в 75 % случаев происходящее из Т-клеток, в 15 % - из В-клеток, в 10 % случаев - неклассифицируемая. Однако, несмотря на многообразие типов лимфом, их лечение часто не отличается, кроме отдельных типов Т-клеточных лимфом.

Лимфомы обычно разделяют на индолентные и агрессивные. Индолентные лимфомы медленно прогрессируют и «отвечают» на терапию, но неизлечимы. Агрессивные лимфомы быстро прогрессируют, но «отвечают» на терапию и часто излечимы.

У детей неходжкинские лимфомы почти всегда агрессивные. Фолликулярная и другие индолентные лимфомы встречаются очень редко. Лечение агрессивных лимфом (Беркитта, диффузной В-крупноклеточной и лимфобластной лимфомы) требует специальных подходов в связи с вовлечением в процесс таких зон, как ЖКТ (особенно в терминальной части подвздошной кишки); мозговых оболочек и других органов (таких как мозг, яички). Необходимо также принимать во внимание возможное развитие побочных эффектов терапии, таких как вторичные злокачественные опухоли, кардиореспираторные осложнения, а также необходимость сохранения фертильности. В настоящее время исследовательские работы направлены на решение этих вопросов, а также на изучение развития опухолевого процесса на молекулярном уровне, прогностических факторов лимфому детей.

Подтипы неходжкинской лимфомы (классификация ВОЗ)

В-клеточные опухоли

Т- И NK-клеточные опухоли

Из предшественников В-клеток В-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток Из зрелых В-клеток В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/ мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Лимфоплазмоцитарная лимфома. В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки. Волосатоклеточный лейкоз. Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома. Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани (MALT-лимфома). Нодальная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны. Фолликулярная лимфома. Лимфома из клеток зоны мантии. Дифузные В-крупноклеточные лимфомы. (включая медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первично экссудативную лимфому). Лимфома Беркитта

Из предшественников Т-клеток Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников Т-клеток. Из зрелых Т-клеток Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лейкоцитов. Агрессивный NK-клеточный лейкоз. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (HTLV1-позитивный). Экстранодальная 1МКД-клеточная лимфома, назальный тип. Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома. Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома. Грибовидный микоз/синдром Сезари. Анапластическая крупноклеточная лимфома из T/NK- клеток, первичный кожный тип. Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

MALT - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками.

NK - натуральные киллеры.

HTLV 1 (human T-cell leukemia virus 1) - вирус Т-клеточной лейкемии человека 1.

Агрессивная.

Индолентная.

Индолентная, но быстропрогрессирующая.

Диагностика неходжкинских лимфом

Неходжкинская лимфома подозревается у больных с безболезненной лимфаденопатией или при обнаружении медиастинальной адено-патии при рутинной рентгенографии органов грудной клетки. Безболезненная лимфаденопатия может быть результатом инфекционного мононуклеоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции или лейкоза.

Рентгенологические данные могут иметь сходство с раком легкого, саркоидозом или туберкулезом. Реже болезнь обнаруживается в связи с лимфоцитозом в периферической крови и наличием неспецифических симптомов. В таких случаях дифференциальный диагноз проводится с лейкозом, инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр и синдромом Дункана.

Выполняется рентгенография органов грудной клетки, если она не была выполнена предварительно, а также биопсия лимфатического узла, если лимфаденопатия подтверждена на КГ или ПЭТ-сканировании. При наличии увеличенных медиастинальных лимфоузлов больному необходимо произвести биопсию лимфоузла под контролем КГ или медиастиноскопии. Стандартно выполняются следующие обследования: общий анализ крови, щелочная фосфатаза, почечные и печеночные функциональные тесты, ЛДГ, мочевая кислота. Другие обследования выполняются исходя из предварительных данных (например, МРТ при симптомах компрессии спинного мозга или аномалиях ЦНС).

Гистологическими критериями при биопсии являются нарушение нормальной структуры лимфатического узла и инвазия капсулы, а также обнаружение в расположенной рядом жировой ткани характерных опухолевых клеток. Иммунофенотипирование определяет природу клеток, идентифицирует специфические подтипы и помогает определить прогноз и тактику ведения больного; эти исследования также должны быть выполнены на клетках периферической крови. Наличие панлейкоцитарного антигена CD45 помогает исключить метастатический рак, который нередко обнаруживается при дифференциальной диагностике недифференцированных типов рака. Определение общего лейкоцитарного антигена и генной реаранжировки (документирует В-или Т-клеточную клональность) обязательно выполняется на фиксированных тканях. Цитогенетические исследования и проточная цитометрия требуют свежих биоптатов.

Лечение неходжкинских лимфом

Лечение неходжкинской лимфомы значительно варьирует в зависимости от клеточного типа лимфомы, и программ терапии достаточно много, что не позволяет остановиться на их детальном рассмотрении. Принципиально отличаются подходы к терапии локализованных и диссеминированных стадий лимфомы, а также агрессивных и индолентных лимфом.

Локализованная форма неходжкинской лимфомы (I и II стадии)

Диагноз индолентной лимфомы редко устанавливается на стадии локализованного поражения, но при наличии такого поражения региональная лучевая терапия может привести к долговременной ремиссии. Тем не менее спустя более чем 10 лет после лучевой терапии заболевание может рецидивировать.

Около половины больных с агрессивными лимфомами выявляются в стадии локализованного поражения, при котором полихимиотерапия в комплексе с региональной лучевой терапией или без нее обычно является эффективной. Больные с лимфобластными лимфомами или лимфомой Беркитта даже при локализованном поражении должны быть пролечены интенсивными режимами полихимиотерапии с профилактикой поражения ЦНС. Может потребоваться поддерживающая терапия (при лимфобластной лимфоме), но тем не менее возможно полное выздоровление.

Распространенная форма неходжкинской лимфомы (III и IV стадии)

Существуют различные подходы к терапии индолентных лимфом. Может применяться подход «наблюдай и жди», терапия одним алкилиру-ющим препаратом или комбинацией 2 или 3 химиопрепаратов. Выбор лечебной тактики основывается на ряде критериев, включающих возраст, общий статус, распространенность заболевания, размер опухоли, гистологический вариант и ожидаемую эффективность лечения. Эффективен ритуксимаб (анти-СD20 антитела к В-клеткам) и другие биологические препараты, которые применяются в сочетании с химиотерапией или в виде монотерапии. Многообещающими являются недавние сообщения о применении антител, конъюгированных с радиоизотопами. Хотя выживаемость больных может исчисляться годами, долговременный прогноз неблагоприятный из-за возникновения поздних рецидивов.

Для больных с агрессивными В-клеточными лимфомами (например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой) стандартной комбинацией является R-СНОР (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Полная регрессия заболевания имеет место более чем у 70 % больных и зависит от категории риска (определяемой по МПИ). Более чем 70 % больных с полным ответом на лечение выздоравливают, рецидивы спустя 2 года после завершения лечения редки.

Изучается эффективность применения аутологичной трансплантации в первой линии терапии. В соответствии с МПИ могут быть выбраны больные, имеющие высокий риск, для терапии режимами с интенсификацией доз. В настоящее время изучается, увеличивает ли такая лечебная тактика шансы на излечение. Отдельные больные с лимфомой из клеток зоны мантии также могут быть кандидатами для такого вида терапии.

Рецидив агрессивной лимфомы

Первый рецидив после первой линии терапии почти всегда лечится с использованием аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Пациенты должны быть моложе 70 лет с удовлетворительным общим статусом, отвечать на стандартную химиотерапию и иметь необходимое количество собранных CD34+ стволовых клеток (забор производится из периферической крови или из костного мозга). Консолидационная миелоаблативная терапия включает химиотерапию с лучевой терапией или без нее. Целесообразность применения иммунотерапии (например, ритуксимаб, вакцинация, IL-2) после завершения химиотерапии изучается.

При аллогенной трансплантации стволовые клетки собираются у совместимого донора (брат, сестра или совместимый неродственный донор). Аллогенная трансплантация обеспечивает двойной эффект: восстановление нормального гемопоэза и эффект «трансплантат против болезни».

Выздоровление ожидается у 30-50 % больных с агрессивными лимфомами, подвергнутых миелоаблативной терапии. При индолентных лимфомах выздоровление после аутологичной трансплантации сомнительно, хотя ремиссия может достигаться чаще, чем при использовании только паллиативной терапии. Летальность больных после применения миелоаблативного режима составляет от 2 до 5 % после аутологичной трансплантации, и около 15 % после аллогенной.

Последствиями стандартной и высокодозной химиотерапии являются вторичные опухоли, миелодисплазии и острый миелобластный лейкоз. Химиотерапия в комплексе с лучевой терапией повышает этот риск, хотя частота развития этих осложнений не превышает 3 %.

Прогноз неходжкинских лимфом

Прогноз для больных с Т-клеточной лимфомой обычно хуже, чем для пациентов с В-клеточными лимфомами, хотя применение новых интенсивных программ лечения способствует улучшению прогноза.

Выживаемость также зависит от многих факторов. Международный прогностический индекс (IPI) часто используется при агрессивных лимфомах. Он основан на 5 факторах риска: возраст старше 60 лет, плохой общий статус [по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], повышение ЛДГ, экстранодальные поражения, стадия III или IV. Эффективность лечения ухудшается с увеличением числа факторов риска; реальная выживаемость также зависит и от клеточного типа опухоли, например, при крупноклеточной лимфоме 5-летняя выживаемость у больных с 0 или 1 фактором риска составляет 76 %, тогда как у больных с 4 или 5 факторами риска - только 26 %. Обычно больным, имеющим > 2 факторов риска, должно быть проведено более агрессивное или экспериментальное лечение. При индолентных лимфомах используется модифицированный международный прогностический индекс для фолликулярной лимфомы (FLIPI).

Важно знать!

Диагностическая оценка доброкачественных и злокачественных лимфопролиферативных заболеваний кожи представляет очень трудную задачу для патоморфолога. В последние десятилетия в этом направлении произошел значительный прогресс, связанный с успехами иммунологии.

Злокачественные лимфомы - опухоли, исходным клеточным субстратом которых являются преимущественно В- и Т-лимфоидные клетки различной степени зрелости.Лимфомы характеризуются локальным опухолевым ростом, при этом в начале заболевания, а иногда в течение длительного времени костный мозг не поражается.

Гистологическая и цитологическая классификация неопластических заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей (ВОЗ, 1976)

1. Лимфосаркома модулярная:
а) пролимфоцитарная;
б) пролимфоцитарно-лимфобластная.
2. Лимфосаркома диффузная:
а) лимфоцитарная;
б) лимфоплазмоцитарная;
в) пролимфоцитарная;
г) лимфобластная;
д) иммунобластная;
е) опухоль Беркитта.
3. Плазмоцитома.
4. Грибовидный микоз.
5. Ретикулосаркома.
6. Неклассифицированные злокачественные лимфомы.

Клиника.

Наиболее характерным и ранним симптомом злокачественной лимфомы является увеличение лимфатических узлов. Чаще в начале заболевания увеличиваются лимфатические узлы одной или двух групп, хотя может быть и гене-рализованная аденопатия. Лимфатические узлы рано уплотняются, образуют конгломераты, прорастают в соседние ткани и органы.

Могут возникать первичные поражения органов, где есть лимфоидная ткань.

Клинические симптомы злокачественной лимфомы зависят от локализации процесса.

Так, при поражении средостения развиваются одышка, цианоз и отек лица и шеи, при увеличении брыжеечных и забрюшинных узлов нарушается функция кишок, мочевыделительных органов, возникает кишечная непроходимость, асцит, при сдавлении общего желчного протока в воротах печени наблюдается желтуха и т. д.

Рано появляются симптомы интоксикации: слабость, лихорадка, потливость, похудание, кахексия, в процесс вовлекаются различные органы и ткани (печень, селезенка, желудок, плевра, легкие, кожа, костный мозг и др.). Картина крови характеризуется гипохромной анемией, умеренным нейтрофильным лейкоцитозом, СОЭ повышена.

Поражение костного мозга наблюдается при лейкемизации процесса, чаще - при пролимфоцитарной лимфосаркоме, и протекает по типу острого пролимфоцитарного лейкоза или хронического лимфолейкоза.

Клиническая и гематологическая картина злокачественной лимфомы имеет особенности в зависимости от ее морфологического варианта.

Для Т-клеточного варианта лимфоцитарной лимфомы характерны спленомегалия, высокий лимфоцитоз, поражение кожи. При лимфоме Беркитта наблюдается поражение костей, почек, яичников, забрюшинных лимфатических узлов, легких, околоушных желез. Для грибовидного микоза характерно поражение кожи.

По распространенности процесса различают 5 стадий злокачественной лимфомы (G.Mathe,1976):

I-поражение одного лимфатического узла;

II - поражение нескольких лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы;

III - поражение нескольких лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы;

IV - генерализация поражения во все узлы и органы (кожу, печень, селезенку и т. д.);

V - лейкемическое поражение костного мозга, возможная лейкемизация крови.

В каждой стадии заболевания различают форму А (отсутствие интоксикации) и Б (наличие интоксикации - лихорадка, повышенная потливость, исхудание).

Диагностика.

Диагноз ставят только после биопсии и изучения удаленной опухоли или ее части цитологическим, гистологическим и гистохимическими методами. Необходима тре-панобиопсия и пункция костного мозга, определение иммуноглобулинов.

Дифференциальную диагностику проводят с хроническим лимфолейкозом, лимфогранулематозом, метастазами рака и саркомы в лимфатические узлы.

Лечение

включает лучевую терапию и химиотерапию, хирургические методы лечения. В последние годы рекомендуется комбинация облучения с химиотерапией или проведение только химиотерапии уже в I стадии заболевания.

Только при лимфомах низкой степени злокачественности в начальной стадии терапией выбора является облучение.

При генерализованных формах злокачественной лимфомы рекомендуется полихимиотерапия: СОР (циклофосфамид-fвинкристин+пред-низолон), МОРР (мустарген+онковин-f прокарбазин + предни-золон), С+МОРР (циклофосфамид+МОРР).

Для лечения лимфом высокой степени злокачественности применяется полихимиотерапия такая же, как при лечении острого лейкоза.

Прогноз заболевания определяется стадией процесса и цитоморфологическим вариантом.

Длительность жизни больных в среднем составляет около 2 лет. Больных злокачественными лимфомами лечит и наблюдает онколог или гематолог и участковый терапевт.

Лекция 11.

Лимфомы. Классификация. Краткая характеристика злокачественных лимфом.

Группа заболеваний, обозначаемая термином «злокачественные лимфомы», включает новообразования лимфатической ткани, характеризующейся локальным опухолевым ростом. Опухоль чаще возникает в л.узлах, а также в других органах селезенке, миндалины пищеварительный канал. Различают два основных варианта - болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома. В 90% случаев неходжкинские лимфомы В-клеточного происхождения; в 10% - Т-клеточного.

Классификации лимфом отражают представления о природе клеток тканей и их клеточном составе. На основе морфологических и иммунологических характеристик все неходжкинские злокачественные лимфомы (НЗЛ) подразделены на 2 большие основные категории – Т- и В- клеточные, каждая из которых представлена опухолями из клеток с фенотипом предшественников и центральных органов иммунной системы и из клеток с фенотипом периферических органов иммунной системы.

В-клеточные опухоли.

1. Опухоли из В-клеток предшественников: В-лимфобластная лейкемия/лимфома из клеток-предшественников.

2. Периферические В-клеточные опухоли: 1.В-клеточная хроническая лимфоцитарная/пролимфоцитарная лейкемия/ В-лимфома из малых лимфоцитов. 2. Лимфоплазмоцитоидная лимфома/ иммуноцитома. 3. Лимфома из клеток мантии. 4. Фолликулярная лимфома. 5. Лимфома из клеток маргинальной зоны. Экстранодальная (MALT -типа). 6. Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки. 7. Волосато-клеточная лейкемия. 8. Плазмоцитома/плазмоклеточная миелома. 9. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. 10. Лимфома Беркитта.

Опухоли из Т-клеток и предполагаемых естественных киллеров (ЕК).

1. Опухоли из Т-клеток предшественников: Т-лимфобластная лимфома/лейкемия из клеток-предшественников.

2. Опухоли из периферических Т-клеток и ЕК: 1.Т-клеточная хр лимфоцитарная лейкемия/пролимфоцитарная лейкемия. 2. Лейкемия из крупных гранулярных лимфоцитов: Т-клеточный тип, ЕК-клеточный тип. 3. Грибовидный микоз/синдром Сезари. 4. Периферическая Т-клеточная лимфома неспецифированная. 5. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома. 6. Ангиоцентрическая лимфома. 7. Тонкокишечная Т-клеточная лимфома. 8. Т-клеточная лимфома/лейкемия взрослых. 9. Анапластическая крупноклеточная лимфома т- и 0-клеточный фенотип.

При лимфоме опухоль сначала поражает лимфоидные органы. Инфильтрация км может запаздывать, вовлечение в процесс км наблюдается в 70% случаев. В процессе развития заболевания опухолевые клетки могут инфильтрировать любые органы. Лейкеминизация опухоли происходит по лимфобластному, пролимфоцитарному и лимфоцитарному типу и может возникать на любых этапах болезни. Лейкемизация при лимфопролиферативных процессах с первоначальным локальным опухолевым ростом представляет собой переход в другую стадию заболевания (генерализация) с тем же клеточным субстратом либо менее зрелым (малигнизация).

Болезнь Ходжкина (лимфогрануломатоз).

Лимфогрануломатоз – опухолевое заболевание, при котором первично поражается лимфатическая система. Болеют люди любого возраста.

Патогенз. Опухолевым субстратом ЛГМ являются специфические гигантские клетки с дольчатым ядром и огромными ядрышками Рид- Штернберга (Березовского-Штернберга в отечественной литературе). Эти клетки в 80% случаев происходят из зрелых, медленно пролифелирующих В-лимфоцитов зародышевого центра фолликулов лимфатического узла, утративших способность к апаптозу и синтезу иммуноглобулинов. Эти клетки являются мишенями для атаки со стороны нормальных Т-лимфоцитов, которые и сдерживают опухолевый рост. Истощение пула Т-лимфоцитов по мере развития ЛГМ сопровождается ослаблением клеточного иммунного ответа и прогрессирующим ростом опухоли. ЛГМ свойственно резкое угнетение Т-клеточного иммунитета.

Диагноз. Диагноз ЛГМ устанавливают исключительно морфологически и считают доказанным только в том случае, если при гистологическом исследовании найдены специфические клетки Р-Ш.

Клиника. При всем многообразии клинической картины ЛГМ проявляется в основном увеличением Л/узлов. Распространенность процесса характеризуется 4 стадиями. Характерных изменений в п.крови не наблюдается. Т.к. ЛГМ сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета, то наиболее часто больные подвержены вирусным инфекциям, в первую очередь герпетическим.

Терапия. Полихимиотерапия и лучевая терапия проводятся в комбинации или изолированно и зависят от стадии ЛГМ, чувствительности