Европейские рекомендации по двойной антиагрегантной терапии у пациентов. Кровотечения после установки стентов Двойная антиагрегантная терапия

От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) — антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.

Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.

При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).

Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.

В настоящее время применяются новые АТП — ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.

ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.

Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.

Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.

Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС. Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.

Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.

Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.

Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% — ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов. Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.

Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений. Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено. Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.

Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.

Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%). В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином. Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.

Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51. Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев. Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).

Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза. Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности. Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.

Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.

Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.

Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.

В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.

Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.

Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры. Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов. Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.

В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.

В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).

Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.

Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.

При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.

При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз. Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.

Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC. При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.

При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК. В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED<3).

Консенсус 2014 года по антитромботической терапии при ФП и ОКС определяет длительность тройной терапии у больных с высоким риском кровотечения 4 недели независимо от типа стента, что отличается от прежних рекомендаций. Ранее было установлено, что преждевременное прекращение двойной терапии при имплантации стентов с лекарственным покрытием первой генерации увеличивает риск тромбоза стента. Новые исследования показали, что нет отличий между непокрытыми стентами и стентами с покрытием нового поколения при раннем прекращении двойной антитромбоцитарной терапии.

Исследования комбинированной терапии НОАК с антитромбоцитарными препаратами (в том числе новыми — тикагрелор) у больных с ФП и ЧКВ (плановыми и экстренными) проводятся в настоящее время. Результаты этих исследований позволят определить эффективность и безопасность комбинации НОАК с новыми АТП у больных с ОКС и ФП.

Вернуться к номеру

Насущные вопросы без ответов, или Как долго больному после стентирования коронарных артерий нужно принимать клопидогрель

Авторы: О.Н. Лазаренко, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, кафедра кардиологии и функциональной диагностики; Т.А. Алексеева, Институт металлофизики им. В.Г. Курдюмова НАНУ, отдел медицинского материаловедения

Версия для печати

В 1986 г. в Тулузе Жаком Пуэлем был имплантирован первый коронарный стент , что породило новую проблему эндоваскулярной хирургии — тромбоз стента (ТС), частота которого до появления и разработки двойной антиагрегантной терапии достигала 9 % .

Для чего нужна двойная антитромбоцитарная терапия в профилактике тромбозов после стентирования?

Тромбоз стента развивается наиболее часто в течение первого месяца после стентирования и, как правило, заканчивается Q-инфарктом миокарда (ИМ) или смертью пациента. С постепенным совершенствованием технологии имплантации стента и обязательным приемом двойной антиагрегантной терапии (аспирин + тиенопиридин) в течение 1 месяца, с последующим продолжением приема аспирина без ограничений по времени частота развития ТС снизилась до приемлемого 1 % . С учетом важности приема аспирина, в случае известной аллергии на него во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) обязательно применение антагонистов IIb/IIIa рецепторов. Существуют также различные протоколы десенсибилизации к АСК, позволяющие преодолеть аллергические реакции .

Если необходимость приема аспирина во время и после проведения ЧКВ не вызывает сомнения, то доза, которая обеспечивает оптимальное соотношение эффективности/безопасности, в настоящее время окончательно не установлена. Уже в дозе 30 мг/сут аспирин ингибирует продукцию тромбоксана А2, что и является основным механизмом снижения частоты развития тромботических осложнений. Таким образом, использующаяся в клинической практике доза 75 мг/сут обеспечивает практически максимальное фармакодинамическое действие . Согласно последним рекомендациям американских экспертов (AHA/ACC/SCAI, 2007 г.) , во время проведения процедуры прием аспирина обязателен, однако его доза и продолжительность приема зависят как от типа стента, так и от риска кровотечения у данного больного. Длительность приема клопидогреля также зависит от двух указанных факторов.

С учетом важности двойной антиагрегантной терапии рекомендуется отложить элективные операции до окончания курса приема клопидогреля. В случае невозможности отложить операцию рекомендуется продолжить терапию аспирином во всех возможных случаях, а прием клопидогреля возобновить как можно скорее .

В последнее время в связи с появлением данных, указывающих на возможное увеличение частоты развития поздних тромбозов после имплантации drug-eluting стентов, особое внимание уделяется антиагрегантной терапии. Наиболее частой причиной отмены препарата является развитие разнообразных желудочно-кишечных расстройств вследствие раздражающего влияния аспирина на слизистую оболочку желудка, которые могут проявляться ощущением дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.д. Длительный, без ограничения по времени прием аспирина предъявляет повышенные требования к переносимости препарата. Этот вопрос можно решить с помощью создания более безопасных форм. Невсасывающиеся антациды часто применяются при лечении язвенной болезни.

Что произойдет с больным, если он перестанет принимать двойную антитромбоцитарную терапию?

Прекращение приема антиагрегантов является важным фактором развития поздних тромбозов у больных с «голым» стентом (ГМС). В одном исследовании, проводившемся среди пациентов с ангиографически документированным поздним ТС, ни у одного больного, продолжавшего прием двойной антиагрегантной терапии, тромбоз не развился. В другом 9-месячном исследовании, где было зарегистрировано 14 подострых и 15 поздних тромбозов, самым важным фактором риска развития указанных событий было преждевременное прекращение приема антиагрегантов, что повышало риск развития тромбоза в 90 раз . Преждевременное прекращение приема двойной антитромбоцитарной терапии также оказалось значимым фактором риска подострого и позднего тромбоза в регистре пациентов, которым был имплантирован drug-eluting стент в месте бифуркации сосуда, — повышение риска в 17 раз .

При анализе крупного регистра из 4666 пациентов, которым проводилось стентирование в одном из госпиталей США, Eisenstein продемонстрировал, что длительный прием тиенопиридинов не влияет у пациентов с ГМС на частоту смерти и ИМ. Однако у пациентов с имплантированными drug-eluting стентами прием клопидогреля более 6 и 12 месяцев привел к значительному снижению как смерти, так и комбинированной точки смерть/ИМ.

Кроме того, несмотря на прием двойной терапии, у части пациентов достаточного антиагрегантного эффекта не наблюдается вследствие неадекватной дозы, лекарственного взаимодействия, различия в эффекте препарата на рецепторном уровне, увеличения вклада других путей активации тромбоцитов. В некоторых исследованиях был продемонстрирован важный вклад в патогенез ТС резистентности к клопидогрелю .

Развитие резистентности к аспирину и клопидогрелю. Что делать?

В группе больных, которым проводилось плановое ЧКВ (в 75 % использовались drug-eluting стенты), повышенная агрегация тромбоцитов до процедуры стентирования приводила к увеличению частоты ишемических событий в течение последующих 12 месяцев. При этом достаточно часто встречается комбинированная резистентность к аспирину и клопидогрелю. У аспирин-резистентных лиц в 47,4 % случаев отмечалась также резистентность к клопидогрелю. Это может быть причиной развития ТС, несмотря на прием антиагрегантной терапии. В одном из исследований у 14 из 61 пациента (23 %) поздний ТС развился, несмотря на прием двойной антиагрегантной терапии, в то время как только 26 % (16 пациентов) не получали антиагрегантов на момент развития позднего ТС . У 31 пациента поздний ТС развился на фоне приема аспирина и у подавляющего большинства (97 %) произошел после окончания рекомендованного срока приема клопидогреля.

По данным исследования CHARISMA, более длительная двойная антиагрегантная терапия не приводит к снижению ишемических событий среди больных с атеротромбозом и лиц с факторами риска его развития . Такая терапия сопровождалась повышенным риском кровотечений. В исследовании CREDO, куда включались пациенты с плановым ЧКВ и использованием ГМС, разницы по комбинированной конечной точке смерть/ИМ между группами клопидогреля и плацебо (все получали аспирин) во временном промежутке 1 и 6 месяцев отмечено не было . Таким образом, вопрос о более длительном приеме клопидогреля после ЧКВ, чем рекомендуется в настоящее время, остается открытым. Одним из возможных путей преодоления поздних ТС является использование более мощных, чем клопидогрель, ингибиторов агрегации тромбоцитов, например прасугреля.

В исследовании TRITON-TIMI 38 в общей популяции 13 608 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) умеренного и высокого риска применение прасугреля привело к более значительному снижению риска ишемических событий по сравнению с клопидогрелем, хотя и сопровождалось увеличением риска кровотечений . Отдельно были проанализированы 12 844 пациента, которым в ходе исследования проводилось стентирование. Среди них 5743 пациентам был имплантирован drug-eluting стент, а у 6461 пациента использовались только ГМС. На фоне прасугреля снизилась частота развития сердечно-сосудистых осложнений, нефатального ИМ, острых нарушений мозгового крово-обращения у больных с ОКС при имплантации как ГМС, так и drug-eluting стентов. Применение прасугреля снизило также частоту развития определенного ТС по классификации ARC независимо от типа стента, однако при этом отмечалось более частое развитие кровотечений.

Эффекты клопидогреля при стентировании металлическим стентом и стентами с покрытием. В чем разница?

Клопидогрель обратил на себя пристальное внимание докторов после его длительного применения у пациентов с имплантированными drug-eluting стентами. При установке стентов, покрытых антипролиферативными препаратами, рекомендуется пролонгированный прием двойной антитромбоцитарной терапии. В частности, при стентировании протезами, выделяющими сиролимус, длительность приема клопидогреля должна составлять не менее 3 месяцев, после имплантации стентов, покрытых паклитакселем, — не менее 6 месяцев. Однако в ряде недавно проведенных обсервационных исследований показано, что даже такие режимы терапии могут быть недостаточными для предотвращения поздних тромбозов.

Группа американских ученых из Центра сердца Дюка (Duke Heart Center) провела исследование на популяции больных, последовательно поступивших в Центр для первого ЧКВ с использованием ГМС (с 2001 г. по 31 июля 2005 г.) или drug-eluting стентов (с 1 апреля 2003 г. по 31 июля 2005 г.) .

Из исследования были исключены пациенты с врожденными пороками сердца, умеренными и тяжелыми клапанными поражениями, ранее выполненными ЧКВ и коронарным шунтированием и со значительным (≥ 75 %) стенозом ствола левой коронарной артерии. Наблюдение закончилось 7 сентября 2006 г. таким образом составив не менее 12 месяцев для каждого участника исследования. Анализу подвергались два основных события — смертность и нефатальный ИМ, а также использование 2 препаратов — аспирина и клопидогреля. Клинические исходы были утверждены центральным комитетом в случае смерти либо основывались на диагнозе лечащего врача в случае ИМ. Использование антиагрегантов определялось по опросу пациентов при контрольных визитах через 6, 12 и 24 месяца после проведения ЧКВ. Верификация приверженности к антитромбоцитарной терапии не проводилась. При наблюдении использовались 2 временные точки: 6-месячное использование клопидогреля (да/нет) и 12-месячное использование клопидогреля (да/нет). Пациенты, которые не переносили коронарных событий в течение первых 6 месяцев (смерти, ИМ и повторных реваскуляризаций), были разделены на 4 группы: 1) drug-eluting стент с приемом клопидогреля; 2) drug-eluting стент без приема клопидогреля; 3) «голый» стент с приемом клопидогреля; 4) «голый» стент без приема клопидогреля. Исходы у них были прослежены до 24 месяцев наблюдения. Сходный анализ проведен в 4 аналогичных группах у больных, не имевших коронарных событий в течение первых 12 месяцев после ЧКВ.

Из 4666 пациентов ГМС были имплантированы 3165, drug-eluting стенты — 1501 больному. Через 6 месяцев без осложнений оставалось 3609 пациентов. Все 4 группы были сопоставимы по возрасту, полу и расовой принадлежности, но с небольшими различиями по частоте диабета, сердечной недостаточности, ИМ в анамнезе, уровню дохода, частоте регулярного использования аспирина. Многофакторный анализ (пропорциональная модель рисков по Коксу) показал, что в течение последующих 2 лет больные с установленными drug-eluting стентами при приеме клопидогреля (1-я группа, n = 637) имели значительно меньший риск клинических событий, чем пациенты с такими же стентами без приема клопидогреля (2-я группа, n = 579): соответственно 2 против 5,3 % — для смерти (отношение риска [ОР] 2,43; р = 0,03) и 3,1 против 7,2 % — для комбинированной точки (ОР 1,93; р = 0,02) при сопоставимой частоте ИМ (1,3 против 2,6 %; р = 0,24). При сравнении обеих групп пациентов с ГМС (3-я группа, n = 417, против 4-й группы, n = 1976), группы drug-eluting стентов с клопидогрелем и ГМС с клопидогрелем (1-я группа против 3-й группы) различий по клиническим исходам не отмечено. Лишь при сопоставлении группы drug-eluting стентов с клопидогрелем с группой ГМС с клопидогрелем обнаружены статистически значимые различия в пользу 1-й группы в отношении смертности (р = 0,01) и комбинированной точки (р = 0,02). Через 12 месяцев после ЧКВ без осложнений оставались 2518 пациентов. Участники всех 4 групп были сопоставимы по полу, возрасту, расе и социоэкономическому статусу. В многофакторном анализе больные 1-й группы (n = 252) опять имели меньший риск смертельного исхода и комбинированной точки (смерть/ИМ), чем больные 2-й группы (n = 276): соответственно 0 против 3,5 % (р = 0,004) и 0 против 4,5 % (р < 0,001), но уже с меньшим риском развития нефатального ИМ (0 против 1,0 %; р = 0,047). Вновь не обнаружено различий по клиническим исходам между 3-й (n = 346) и 4-й (n = 1644) группами. Однако между группой drug-eluting стентов с клопидогрелем и группой ГМС с клопидогрелем выявлено значимое преимущество в пользу первых по частоте смерти (0 против 3,3 %; р = 0,002) и комбинированного исхода (0 против 4,7 %; р < 0,001). Эффективность drug-eluting стентов с клопидогрелем в сравнении с ГМС без клопидогреля оставалась достоверной по всем клиническим точкам (для смертности — 0 против 2,7 %; для ИМ — 0 против 0,9 %; для точки смерть/ИМ — 0 против 3,6 %; все р < 0,001). Внесение поправки на использование аспирина не изменило основных результатов проведенного анализа .

Результаты данного обсервационного исследования наводят на мысль о том, что пациенты с имплантированным drug-eluting стентом, получающие длительную терапию клопидогрелем, имеют значительно лучший долгосрочный прогноз, чем такие же пациенты без длительного приема препарата. Исследователи полагают, что, весьма вероятно, все больные с установленным drug-eluting стентом должны принимать клопидогрель не менее 12 месяцев после ЧКВ. В то же время ГМС могут быть более подходящим выбором для тех пациентов, которые не способны принимать клопидогрель столь длительное время. Ученые утверждают, что необходимо срочное проведение рандомизированного контролируемого исследования для определения оптимальной продолжительности терапии клопидогрелем после ЧКВ с имплантацией drug-eluting стента. В таком испытании авторы предлагают в течение 3 лет сравнить исходы 3 групп участников: с прекращением приема клопидогреля через 12, 24 и 36 месяцев, что потребует включения примерно 10 000 пациентов.

К вопросу о взаимодействии клопидогреля и статинов. Какова роль изофермента цитохрома CYP3A4?

Практически всем пациентам после установки стента назначаются статины. В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о возможном взаимодействии клопидогреля и аторвастатина на уровне CYP3A4 (рис. 1). Антиагрегант клопидогрель является пролекарством, которое под действием CYP3А4 метаболизируется до активного 2-оксаклопидогреля, блокирующего АДФ-рецепторы тромбоцитов. Причем доказано, что чем выше активность CYP3A4, тем более выражен антиагрегантный эффект клопидогреля . Так, ингибирование CYP3A4 (например, кетоконазолом) значительно снижает антиагрегантное действие клопидогреля при его применении как в малых, так и в больших дозах .

Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин также метаболизируется под действием CYP3A4, но до неактивных метаболитов. Биотрансформации до неактивных метаболитов подвергаются активные метаболиты ловастатина и симвастатина (b-гидроксикислоты). Впервые взаимодействие аторвастатина и клопидогреля описано в исследовании Т. Clarke и соавт. in vitro, выполненном на микросомах печени; продемонстрировано, что аторвастатин на 90 % ингибирует биотрансформацию клопидогреля до активного 2-оксаклопидогреля. Авторы объясняют этот феномен существованием «метаболической» конкуренции между клопидогрелем и b-гидроксикислотным метаболитом аторвастатина за CYP3A4 .

В то же время W. Lau и соавт. показали, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) после стентирования коронарных сосудов аторвастатин значительно уменьшал антиагрегантное действие клопидогреля. При этом правастатин не давал подобного эффекта .

В исследовании Н. Neubauer и соавт. продемонстрировано, что предшествующее применение статинов, метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатин, симвастатин и аторвастатин), у больных ИБС способствует менее выраженному подавлению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при применении клопидогреля в 1-е сутки .

Подгрупповой анализ того же исследования CREDO выявил отсутствие различий во влиянии клопидогреля на конечные точки в группе лиц, получающих статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, церивастатин), и в группе лиц, получающих статины, не метаболизирующиеся CYP3A4 (правастатин, флувастатин) .

С 2004 г. началась публикация серии работ, полностью опровергающих существование взаимодействия между аторвастатином и клопидогрелем. Так, J. Mitsios и соавт. не обнаружили различий в антиагрегантном действии клопидогреля при его длительном применении (5 недель) у больных с ОКС, принимающих аторвастатин или правастатин (не метаболизируется CYP3A4) .

Аналогичные данные получены и в исследованиях М. Piorkowski и соавт. и S. Smith и соавт. у больных после стентирования коронарных артерий, Р. Wenaweser и соавт. у больных с ТС коронарных артерий, Y. Han у больных с ОКС, которым проведено стентирование коронарных сосудов . В исследовании V. Serebruany сравнивалось влияние клопидогреля на функцию тромбоцитов (оценивали 19 характеристик агрегометрии) в группах больных с установленными коронарными стентами, принимающих аторвастатин, принимающих другие статины и не принимающих статины. Оказалось, что в указанных группах динамика показателей функции тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелем не различалась. О. Gorchakova и соавт. показали отсутствие различий в антиагрегантном действии клопидогреля в высокой дозе 600 мг/сут у больных перед стентированием коронарных артерий, принимающих статины (аторвастатин, симвастатин) и не принимающих таковых . На этом фоне неожиданными выглядят результаты исследования S. Gulec и соавт. . Авторы изучили влияние терапии клопидогрелем на риск развития мионекрозов (по увеличению уровня тропонина Т выше 0,1 нг/мл) после проведения стентирования коронарных сосудов в группах больных, получающих аторвастатин и симвастатин (114 человек), правастатин и флувастатин (37 человек) и не получающих статины (60 человек). Оказалось, что мионекрозы возникали в группе больных, получающих аторвастатин или симвастатин, чаще, чем у больных, получающих правастатин или флувастатин (41,6 против 8 %; р = 0,004). В группе, не получавшей статины, частота мионекрозов также была выше, чем у больных, получавших правастатин или флувастатин (32,5 против 8 %; р = 0,001). Авторы связывают приведенные результаты с взаимным «ослаблением» эффектов клопидогреля и аторвастатина или симвастатина из-за конкурирующего взаимодействия на уровне CYP3А4. Видимо, клинические последствия этого феномена продемонстрированы и в крупном фармакоэпидемиологическом исследовании J. Brophy и соавт. в котором участвовали 2927 пациентов после стентирования коронарных сосудов, 727 пациентов принимали клопидогрель и аторвастатин, а 2200 — клопидогрель без аторвастатина . Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ИМ, нестабильная стенокардия, внезапная смерть, инсульт, потребность в повторной реваскуляризации) в течение 1 месяца после процедуры была выше у больных, получавших аторвастатин (4,54 %), по сравнению с больными, не получавшими его (3,09 %). Однако частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 6 месяцев после процедуры у больных, получавших и не получавших аторвастатин, не различалась. Погрупповой анализ крупного мультицентрового исследования CHARISMA, в котором участвовали 15 603 пациента, также не выявил различий в частоте неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 28 месяцев у пациентов, получавших статины, метаболизирующиеся и не метаболизирующиеся CYP3A4 .

Таким образом, данные о взаимодействии клопидогреля и статинов, метаболизирующихся CYP3A4, в том числе аторвастатина, противоречивы. На наш взгляд, «отрицательные» результаты исследований вовсе не означают, что подобные взаимодействия не имеют клинического значения. По-видимому, взаимодействие все-таки имеется, но его клинические проявления зависят от различных факторов, включая изменяющуюся активность CYP3A4. В настоящее время В. Кукес и соавт. изучают клиническое значение взаимодействия клопидогреля и аторвастатина в различных дозах (10; 20; 40 и 80 мг/сут) у больных с нестабильной стенокардией, исследуя влияние аторвастатина на антиагрегантное действие клопидогреля по динамике показателей индуцированной агрегации тромбоцитов. Активность CYP3A4 они оценивают по отношению 6b-гидроксикортизол/кортизол в моче.

Необходимо провести серьезные исследования с участием как терапевтических, так и хирургических подразделений для решения вопроса о длительном приеме клопидогреля с разработкой методической литературы, которая поможет врачам не допускать ошибок в сложных клинических ситуациях.

Список литературы / References

1. Бобров В.А. Лазаренко О.Н. Сморжевский В.И. Нанотехнологии в разработке и исследовании новых тромборезистентных и антипролиферативных покрытий стентов для сосудов малого диаметра. — К. Издательский Дом «Здоров’я України», 2007. — 164 с.

2. Windecker S. Meier B. Late coronary stent thrombosis // Circulation. — 2007. — Vol. 116 (17). — P. 1952-1965.

3. Moreno R. Fernandez C. Hernandez R. Drug-eluting stent thrombosis: Results from a pooled analysis including 10 randomized studies // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 45. — P. 954-959.

4. Silberman S. Neukirch-Stoop C. Steg P.G. Rapid desensitization procedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary stenting // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 95. — P. 509-510.

5. Patrono C. Rodriguez L.A.G. Landolfi R. et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 2373-2383.

6. Grines C.L. Bonow R.O. Casey D.E. Jr. et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronaryartery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 734-739.

7. Smith Jr. John W. Hirshfeld, Jr. Alice K. Jacobs, Douglass A. Morrison, and David Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee, Spencer B. King, III, Sidney C. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Practice Guidelines, 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51. — P. 172-209.

8. Jaffe R. Strauss B.H. Late and very late thrombosis of drug-eluting stents: evolving concepts and perspectives // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50 (2). — P. 119-127.

9. Chieffo A. Aranzulla T.C. Colom-bo A. Drug eluting stents: focus on Cypher sirolimus-eluting coronary stents in the treatment of patients with bifurcation lesions // Vasc. Health Risk Manag. — 2007. — Vol. 3 (4). — P. 441-451.

10. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation // JAMA. — 2007. — Vol. 297. — P. 159-168.

11. Gurbel P.A. DiChiara J. Tantry U.S. Antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: duration, resistance, alternatives, and management of surgical patients // Am. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 100 (8B). — P. 18M-25M.

12. Daemen J. Serruys P.W. Does prolonged clopidogrel therapy improve outcome in patients with drug-eluting or bare-metal stents? // Nat. Clin. Pract.Cardiovasc. Med. — 2007. — Vol. 4 (6). — P. 302-303.

13. Bhatt D.L. Fox K.A. Hacke W. et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354 (16). — P. 1706-1717.

14. Steinhubl S.R. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2411-2420.

15. Wiviott S.D. Braunwald E. McCa-be C.H. et al. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357 (20). — P. 2001-2021.

16. Cutlip D.E. Windecker S. Roxa-na M. Clinical End Points in Coronary Stent Trials A Case for Standardized Definitions // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 2344-2351.

17. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Clopidogrel Use and Long-term Clinical Outcomes After Drug-Eluting Stent Implantation // JAMA. — 2007. — Vol. 297. Published online December 5, 2006.

18. Lau W.C. Gurbel P.A. Watkins P.B. et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (2). — P. 166-171.

19. Farid N.A. Payne C.D. Small D.S. et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently // Clin. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 81 (5). — P. 735-741.

20. Clarke T.A. Waskell L.A. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin // Drug Metab Dispos. — 2003. — Vol. 31 (1). — P. 53-59.

21. Lau W.C. Waskell L.A. Watkins P.B. et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction // Circulation. — 2003. — Vol. 107 (1). — P. 32-37.

22. Neubauer H. Gunesdogan B. Hanefeld C. et al. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function — a flow cytometry study // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24 (19). — P. 1744-1749.

23. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial // Circulation. — 2003. — Vol. 108 (8). — P. 921-924.

24. Mitsios J.V. Papathanasiou A.I. Rodis F.I. et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (11). — P. 1335-1338.

25. Piorkowski M. Weikert U. Schwimmbeck P.L. et al. ADP induced platelet degranulation in healthy individuals is reduced by clopidogrel after pretreatment with atorvastatin // Thromb Haemost. — 2004. Sep. — Vol. 92 (3). — Р. 614-620.

26. Saw J. Brennan D.M. Steinhubl S.R. et al. С HARISMA Investigators. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50 (4). — P. 291-295.

27. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial // Circulation. — 2003. — Vol. 08 (8). — P. 921-924.

28. Shakeri-Nejad K. Stahlmann R. Drug interactions during therapy with three major groups of antimicrobial agents // Expert Opin Pharmacother. — 2006. — Vol. 7 (6). — P. 639-651.

29. Smith S.M. Judge H.M. Peters G. et al. Multiple antiplatelet effects of clopidogrel are not modulated by statin type in patients undergoing percutaneous coronary intervention // Platelets. — 2004. — Vol. 15 (8). — P. 465-474.

30. Wenaweser P. Windecker S. Billinger M. et al. Effect of atorvastatin and pravastatin on platelet inhibition by aspirin and clopidogrel treatment in patients with coronary stent thrombosis // Am. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 99 (3). — P. 353-356.

31. Zhou S.F. Xue C.C. Yu X.Q. et al. Metabolic activation of herbal and dietary constituents and its clinical and toxicological implications: an update // Curr. Drug Metab. — 2007. — Vol. 8 (6). — P. 526-553.

32. Gorchakova O. von Beckerath N. Gawaz M. et al. Antiplatelet effects of a 600 mg loading dose of clopidogrel are not attenuated in patients receiving atorvastatin or simvastatin for at least 4 weeks prior to coronary artery stenting // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25 (21). — P. 1898-1902.

33. Gulec S. Ozdol C. Rahimov U. et al. Myonecrosis after elective percutaneous coronary intervention: effect of clopidogrel-statin interaction // J. Invasive Cardiol. — 2005. — Vol. 17 (11). — P. 589-593.

34. Brophy J.M. Babapulle M.N. Costa V. et al. A pharmacoepidemiology study of the interaction between atorvastatin and clopidogrel after percutaneous coronary intervention // Am. Heart J. — 2006. — Vol. 152 (2). — P. 263-269.

35. Кукес В. Сычев Д. Раменская В. и др. Оценка активности CYP3A4 и проблема взаимодействия клопидогреля и аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца // Врач. — 2008. — № 3. — С. 13-19.

Транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и стентирование коронарных артерий или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Подготовка к операции, техника операции, рекомендации после операции

Как подготовиться к операции стентирования коронарных артерий.

В случаях инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии операции стентирования коронарных артерий проводятся в экстренном порядке. При стабильной ИБС она запланирована заранее, давая вам время, чтобы подготовиться. Операция проводится в рентген-операционной.

Общие принципы включают в себя:

В ночь перед операцией проводиться очищение кишечника.

В утренние часы отмена приема лекарств.

Особое внимание следует уделить обязательному приему следующих препаратов до операции:

Аспирин

Аспирин снижает частоту ишемических осложнений после ЧКВ. Минимальная эффективная доза аспирина при ЧКВ точно не определена, традиционно рекомендуется прием эмпирически подобранной дозы 80-325 мг, как минимум, за 2 часа до вмешательства.

1. Всем пациентам до операции стентирования коронарных артерий следует принимать аспирин в дозе 81-325мг ежедневно.

2. Пациентам, регулярно не принимающим аспирин, следует назначить аспирин кишечно-нерастворимую форму (ацетилсалициловую кислоту) в дозе 325мг, как минимум, за 2 часа до операции стентирования коронарных артерий.

3. После операции стентирования коронарных артерий аспирин следует принимать неопределенно долго (постоянно)

Ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов: клопидогрель, празугрель, тикагрелор, тиклопидин.

Тиклопидин первоначально использовался во время интракоронарных вмешательств. Тиклопидин обладает многими серьезными побочными эффектами, включая желудочно-кишечные расстройства (20%), кожные высыпания (4,8% — 15%), патологические реакции со стороны печени и крови (выраженная нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура), поэтому в большинстве случаев рекомендуется прием клопидогреля.

Клопидогрель в насыщающей дозе 600 мг до операции с переходом на поддерживающую дозу после операции 75 мг ежедневно на протяжении 1 года. Для достижения максимума антитромбоцитарного эффекта, следует назначить клопидогрель, как минимум, за 72 часа до процедуры.

Ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2013г. Класс доказательства I.

1. Всем пациентам до операции стентирования коронарных артерий следует принять насыщающую дозировку препаратов группы ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов:

а. Клопидогрель 600 мг (как при остром коронарном синдроме, так и при стабильной ИБС);

б. Празугрель 60мг (при остром коронарном синдроме);

в. Тикагрелор 180мг (при остром коронарном синдроме).

2. Пациентам после фибринолитической терапии до операции стентирования коронарных артерий следует принять насыщающую дозировку клопидогреля:

а. менее 24 часов от фибринолитической терапии – 300мг;

б. 24 часа и более от фибринолитической терапии – 600мг.

3. После операции стентирования коронарных артерий препараты из группы ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов следует принимать по следующим схемам:

а. пациентам, которым имплантированы стенты (металлические или стенты с лекарственным покрытием) во время ЧКВ при ОКС, рекомендуемое время прием препаратов, как минимум, 12 месяцев. Дозировка клопидогреля – 75мг в день, празугрель – 10мг в день, тикагрелора 90мг 2 раза в день.

б. пациентам, которым имплантированы стенты с лекарственным покрытием при стабильной ИБС, следует принимать клопидогрель 75мг в день, как минимум, 12 месяцев, при отсутствии высокого риска кровотечения.

в. пациентам, которым имплантированы металлические стенты при стабильной ИБС, следует принимать клопидогрель 75мг в день, как минимум, 1 месяц, оптимально – 12 месяцев.

Двойная антиагрегантная терапия

Применение антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний уменьшает возможность их возникновения на 25%. К настоящему времени целый ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал, что комбинации двух препаратов с различными механизмами действия – аспирина и клопидогреля – уменьшает риск ишемических событий при сравнимой безопасности. Наибольшие преимущества двойной антитромбоцитарной терапии оказались у больных с ОКС (снижение риска сердечно-сосудистых событий: повторного инфаркта миокарда, инсульта, смерти) и после операций стентирования коронарных артерий (снижает риск тромбоза стента и рестеноза внутри стента). Одно из наиболее частых побочных эффектов, в 1,7% случаев, двойной антитромбоцитарной терапии – гемморагические осложнения (кровотечения): желудочно-кишечные, черепно-мозговые, кровотечения из места пункции.

Пациенты должны быть информированы о необходимости и рисках двойной антиагрегантной терапии перед операцией стентирования коронарных артерий, особенно при имплантации стентов с лекарственным покрытием. Если пациенты не расположены или не в состоянии соблюдать рекомендуемую продолжительность двойную антиагрегантную терапию следует рассмотреть альтернативные методы лечения (АКШ или медикаментозная терапия с модификацией факторов риска).

Статины или холестерин-снижающие препараты.

Лечение статинами после операции приводит к снижению частоты всех сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности на 30%. Цель – достижение целевого уровня общего холестерина – 4,6ммоль/л и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)

Баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий

Коронарная ангиопластика – эндоваскулярная операция, направленная на ликвидацию стеноза в коронарной артерии и восстановление в ней кровотока.

Врачи называют эту процедуру «чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластикой» . что означает:

1. Чрескожная – операция осуществляется путем прокола кожи и катетеризации сосудов.
2. Транслюминальная – не требуется разреза и отрытого хирургического вмешательства.
3. Баллонная – кровоток восстанавливается с помощью раздувания баллона, находящегося на конце катетера.
4. Ангиопластика – устраняется стеноз, обтурация, закупорка сосуда.

На современном этапе ангиопластика почти всегда сопровождается стентированием – установкой в расширенном участке артерии металлического каркаса, трубчатой формы (стента). Стентирование препятствует развитию повторного стеноза коронарной артерии после баллонной ангиопластики.

Баллонная ангиопластика и стентирование являются новыми и в то же время эффективными методами лечения ишемической болезни сердца.

История вопроса

В 1977 году произошел настоящий переворот в эндоваскулярной хирургии, который поменял всю стратегию лечения атеросклероза и ИБС. Именно тогда швейцарский кардиолог Андреас Грюнтциг выполнил первую коронарную ангиопластику, использовав баллон, сконструированный им же в домашних условиях. С его подачи ангиопластика начала быстро распространяться во всем мире. И правда, кому не хочется вылечиться от ИБС без хирургической операции?

Однако спустя некоторое время выяснилось, что у половины прооперированных больных уже на первом году происходил рестеноз – повторное сужение сосуда. Тогда было предложено использовать специальный металлический каркас, который препятствовал бы спаданию дилатированной артерии. В 1986 первое стентирование почти одновременно выполнили Сигвард в Лозанне (Швейцария) и Пуэль в Тулузе (Франция).

Сущность метода

Коронарная ангиопластика со стентированием относятся к малоинвазивным вмешательствам и являются признанной альтернативой медикаментозного и хирургического лечения ИБС. Вмешательство проводится в специально оборудованной операционной под контролем рентгеноскопической техники.

Суть метода заключается в устранении облитерации и стеноза коронарной артерии с помощью раздуваемого баллончика, находящегося на конце катетера, который доставляется к сосудам сердца через периферическую артерию (как правило, бедренную). В дальнейшем, на месте дилатации сосуда устанавливается стент, препятствующий рестенозу коронарной артерии.

Стенты бывают различных размеров и форм, что определяется местом имплантации и диаметром сосуда. Они могут быть саморасправляющимися или устанавливаться с помощью баллончика. В настоящее время предпочтительнее использовать стенты со специальным лекарственным или биосовместимым покрытием. Конечно, такие устройства стоят дороже, но зато дольше функционируют и реже подвергаются тромбозу.

Показания к ангиопластике и стентированию

• Стабильная стенокардия напряжения, не поддающаяся медикаментозной терапии.
• Гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий, даже если они протекают бессимптомно.
• Острый инфаркт миокарда (как альтернатива тромболитической терапии).
• Стенозы венозных шунтов после АКШ.

Противопоказания

• Диффузное поражение коронарного русла.
• Острое желудочно-кишечное кровотечение.
• Недавно перенесенный инсульт.
• Лихорадка и инфекционное заболевание.
• Выраженная анемия.
• Тяжелое системное или психическое заболевание.
• Интоксикация сердечными гликозидами.
• Наличие аллергии на контрастное вещество.

Техника операции

Перед оперативным вмешательством, больной должен быть госпитализирован в стационар для проведения полного кардиологического обследования, включая физикальные и лабораторно-инструментальные методы. Обязательно проводится коронарография. Только она может наглядно показать локализацию, протяженность и характер стеноза.

Перед операцией запрещается есть и пить, отменяются медикаментозные препараты, которые больной принимал ранее (возможно, не все).

1. Местная анестезия кожи в области пункции.
2. Пункция бедренной артерии (чаще всего) и катетеризация сердца.
3. Продвижение катетера к месту стеноза и баллонная дилатация (расширение) коронарной артерии.
4. Установка стента в области дилатации.
5. Повторная коронарография для оценки результатов операции.
6. Удаление катетеров, наложение давящей повязки на место пункции сосуда.

После окончания стентирования больной должен еще некоторое время находиться в больнице под круглосуточным наблюдением врачей. В первый день назначается постельный режим. Ногу, на которой лежит повязка, необходимо держать в горизонтальном положении (не сгибать) в течении 12-24 часов. На вторые сутки больной может вставать, ходить, выполнять обычную работу, особо не нагружаясь физически. На 3–5-е сутки, если все в порядке, пациента выписывают с рекомендациями.

Преимущества стентирования перед хирургической операцией (аортокоронарное шунтирование):

• Минимальный риск возникновения осложнений (меньше 1 % в крупных медицинских центрах).
• Меньшая продолжительность операции.
• Относительная дешевизна процедуры.
• Выполнение под местной анестезией.
• Отсутствие необходимости в использовании искусственного кровообращения и кардиоплегии.
• Возможность использовать в экстренных ситуациях и, тем самым, быстро восстановить кровоток.
• Возможность применения у тяжелых больных, которые не способны перенести сложную операцию.
• Быстрая реабилитация прооперированных больных.
• Отсутствие разрезов и послеоперационных рубцов.

Несмотря на вышеописанные достоинства, не стоит считать стентирование панацеей от ишемической болезни. Нет, это не так. Как и любое инвазивное вмешательство, данный метод имеет четкие показания, противопоказания, недостатки и может приводить к различным осложнениям (кровотечения, артериовенозные фистулы, рестенозы, аллергические реакции и прочее).

Ангиопластику и стентирование предпочтительнее использовать при единичных стенозах артерий сердца. При сужении ствола левой коронарной артерии, многососудистом поражении, а также сопутствующем сахарном диабете рекомендуют аортокоронарное шунтирование, у которого отдаленные результаты лучше.

Самым популярным антитромбоцитарным препаратом во всем мире является ацетилсалициловая кислота (АСК). Она широко используется для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прочно зарекомендовав себя как эффективный и доступный препарат, оказывающий существенное влияние на заболеваемость и смертность кардиологических больных. В крупнейшем метаанализе Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994) было доказано, что риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта на фоне лечения АСК уменьшается на 25% по сравнению с плацебо. Эти данные стали основой для того, чтобы АСК заняла одно из важнейших мест в рутинных схемах лечения сердечно-сосудистых больных и стала считаться "золотым стандартом" антитромбоцитарной терапии.

Альтернативные антитромбоцитарные агенты до недавних пор рассматривались только как средства, вынужденно показанные при непереносимости АСК или развитии резистентности к ней. Однако ряд исследований последних лет все более отчетливо указывает на самостоятельную ценность таких препаратов в определенных клинических ситуациях – и в качестве альтернативы АСК, и в комбинации с ней.

Актуальность альтернативных антитромбоцитарных препаратов и схем лечения

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия. АСК блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А2; дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию аденозиндифосфата (АДФ), тромбина, арахидоновой кислоты; производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) необратимо ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов; антагонисты гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa предотвращают образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с АСК.

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются "средством отчаяния" и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Учитывая разные точки приложения и механизмы действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов могут позволить достигать более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшит профиль безопасности используемой комбинации. А учитывая то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска является как можно более раннее начало как можно более эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день с большим отрывом лидирует комбинация АСК с клопидогрелем. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином "двойная антитромбоцитарная терапия" (ДАТ) в абсолютном большинстве случаев по умолчанию понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

ДАТ (АСК + клопидогрель): доказательная база

Доступные в настоящее время доказательные данные позволяют утверждать, что комбинация АСК и клопидогреля у большого числа кардиологических больных может обеспечить более высокую эффективность в предупреждении серьезных кардиоваскулярных событий, чем монотерапия АСК или каким-либо другим антиагрегантом. Кроме того, такая комбинация ассоциирована с благоприятным профилем безопасности. Особенно выраженными эти преимущества оказались у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), особенно после стентирования коронарных сосудов. В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧКВ. Однако у пациентов низкого риска (например, при стабильном течении сердечно-сосудистого заболевания) такая комбинация не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) S. Eshaghian et al. (2007) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 года и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний . Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими вариантами антитромбоцитарной терапии.

На преимущества комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучались разные популяции пациентов и оценивались различные конечные точки. Авторы статьи представили сборные данные по результатам этих исследований.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед АСК при ОКС – дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты жизнеугрожающих геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК + клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне приема АСК (9,3 vs 11,4%, p<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) – 16,5% в группе ДАТ vs 18,8% в группе АСК (p<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений, на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (3,7 vs 2,7%, p=0,001), статистически значимой разницы по частоте жизнеугрожающих геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 vs 1,8%, p=0,13).

Исследование CREDO было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного лечения ДАТ у больных с ОКС, которым проведено ЧКВ, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧКВ. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг) за 3-24 ч до вмешательства, а после ЧКВ на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес лечения частота комбинированной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9% по сравнению с группой контроля (8,4 vs 11,5%). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 ч до ЧКВ (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6%), однако у лиц, которым нагрузочная доза клопидогреля назначалась менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы.

При этом риск геморрагических осложнений за 12 мес исследования хотя и незначительно возрастал в группе ДАТ, эти данные не имели статистической значимости (8,8 vs 6,7%, p=0,07).

На основании результатов CREDO была определена оптимальная длительность ДАТ после ЧКВ (на протяжении как минимум года), а также подтверждена необходимость использования нагрузочных доз клопидогреля перед вмешательством, что стало основанием для соответствующих рекомендаций в современных руководствах по лечению ОКС . До этого клопидогрель в дополнение к АСК использовался не более 2-4 нед после ЧКВ.

Авторы статьи объясняют такие результаты тем, что важную роль сыграл тщательный отбор пациентов для тромболитического лечения, то есть предварительное исключение лиц с высоким риском кровотечений. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовались сначала в нагрузочных дозах (150-325 мг и 300 мг соответственно), затем в стандартных суточных дозах (75-162 мг и 75 мг соответственно) на протяжении 8 сут после ИМ. Риск развития событий первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктсвязанной артерии) к 8-м суткам исследования был существенно и достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (14,9 vs 21,7%, p<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36%. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть + повторный ИМ + рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20% ниже, чем на фоне приема АСК (11,6 vs 14,1%, p=0,03). При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводилось еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривались преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных с ИМ с подъемом ST, – COMMIT/CCS-2 . В нем приняли участие более 45 тыс. пациентов. Та ветвь исследования, которая была посвящена изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовались нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования риск развития событий комбинированной первичной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) к 28-м суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9% по сравнению с терапией АСК (9,2 vs 10,1%, p=0,002). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК у них составляла 8,8 vs 9,9% соответственно). На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) – 7,5 vs 8,1% (p=0,03), относительное снижение риска составило 7% по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался – ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/CCS-2 на большой когорте больных с ИМ с подъемом ST продемонстрировало явные преимущества ДАТ (АСК + клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК – как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность. Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

Наконец, важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA . В этом исследовании в отличие от вышеперечисленных изучалась популяция пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные подгруппы: в одну из них включались лица с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую – лица без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первая подгруппа, соответственно, называлась симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторая – бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: медиана продолжительности наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + ИМ + инсульт) составила 7,3% в группе монотерапии АСК и 6,8% в группе ДАТ (уменьшение относительного риска – 7,1%; p=0,22). При этом зарегистрирована значительная разница в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ продемонстрировала явные преимущества: частота первичной конечной точки была 6,9% на фоне приема ДАТ и 7,9% в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска – 12,5%; p=0,046). Частота вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (16,7 vs 17,9%; p=0,04). Риск тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом возрос по сравнению с АСК (1,7 vs 1,3%, p=0,09), однако в подгруппе симптомных пациентов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA продемонстрировало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, то есть в качестве средства первичной профилактики, ДАТ нецелесообразна в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако в исследовании было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК у больных с установленной (клинически манифестной) кардиоваскулярной патологией при отсутствии статистически значимых отличий в частоте тяжелых кровотечений.

Таким образом, у больных высокого кардиоваскулярного риска (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧКВ), ДАТ (АСК + клопидогрель) оказывается достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК, в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации – АСК + клопидогрель и АСК + тиклопидин. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении кардиоваскулярных событий, как комбинация АСК + клопидогрель, однако обусловливает большее количество побочных эффектов (D.L. Bhatt et al., 2002). Кроме того, следует учитывать, что тиклопидин, хотя и дешевле клопидогреля, отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения – нейтропению), меньшим удобством применения (обычно он назначается 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель, разумеется, более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

ДАТ (АСК + клопидогрель): практические рекомендации

ДАТ при ЧКВ

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007) пациенты, которым необходимо проведение ЧКВ, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля – для большинства больных 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧКВ проводится в пределах от 12 до 24 часов после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧКВ при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений), таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес – после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес – после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел .

Исследования относительно максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента может использоваться достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

ДАТ при ИМ с подъемом ST

Учитывая результаты исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28, ДАТ сегодня рекомендуется также и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство ACC/AHA по ведению больных с ИМ с подъемом ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации .

Согласно этим обновлениям пациенты с ИМ с подъемом ST в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально, вне зависимости от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ИМ с подъемом ST должна продолжаться не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день также пока нет. При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства (желательно за 7 сут), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации перевешивает риск геморрагических осложнений .

Обновленное руководство ESC по ведению больных с ИМ с подъемом ST ожидается в конце 2008 г. По всей видимости, оно включит такие же новые рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как руководство ACC/AHA.

ДАТ при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема ST

Последние данные по комбинированной антитромбоцитарной терапии были включены в обновления 2007 г. как американского, так и европейского руководств по ведению больных с ОКС без подъема ST . В обоих документах предписываются примерно одинаковые подходы.

Согласно этим рекомендациям пациенты с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема ST в дополнение к АСК (75-100 мг) также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Рекомендуется назначение нагрузочных доз для обоих антиагрегантов: для АСК – 160-325 мг, для клопидогреля – 300 мг. ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ОКС без подъема ST может продолжаться до 12 мес. При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства, если возможно .

ДАТ в других клинических ситуациях

Исследование CHARISMA продемонстрировало, что ДАТ перспективна не только у больных ОКС, но и у пациентов с другими клинически манифестными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей). Однако следует отметить, что у лиц с факторами риска, но без известных кардиоваскулярных заболеваний, применение ДАТ не оправдано. Кроме того, по последним данным, эта комбинация не должна использоваться для вторичной профилактики цереброваскулярных событий у лиц с инсультом или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, хотя как монотерапия АСК, так и монотерапия клопидогрелем являются приоритетными стратегиями лечения таких больных .

Заключение

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов коронарных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, вне зависимости от того, отмечается ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводится ли пациенту тромболитическая терапия или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК + клопидогрель) должна быть постоянной и продолжаться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

Литература:

1. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652.

2. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Role of Clopidogrel in Managing Atherothrombotic Cardiovascular Disease. Annals of Internal Medicine 2007; 146 (6): 434-441.

3. King III S.B., Smith Jr. S.C., Hirshfeld Jr. J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008; 117: 261-295.

4. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA guidelines for the management of patients withST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidenceand Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008;117; 296-329.

5. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2007; 50:e1-e157.

6. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al., Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute.

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28 (13): 1598-660.

7. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardio vascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25 (2): 166-81.

8. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al.; Clopidogrel in Unstable Anginato Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 16; 345 (7):494-502.

9. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 20; 288 (19): 2411-20.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 24; 352 (12): 1179-89.

11. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet2005; 5; 366 (9497): 1607-21.

12. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 20; 354 (16):1706-17.

По материалам Medicine Review

Что нового в Европейских рекомендациях 2017 года по ДАТ? Изменения в Рекомендациях До 2017 Предварительная терапия ингибиторами P 2 Y 12 при плановом ЧКВ Свободное использование ИПП для уменьшения риска ЖК кровотечений Плановая операция, требующая отмены ингибитора P 2 Y 12 спустя 1 месяц Временная отмена терапии тикагрелором за 3 дня до плановой хирургической операции Новые рекомендации 2017 Развитие кровотечения, требующего вмешательства врача, при проведении ДАТ должно подтолкнуть к пересмотру типа и длительности ДАТ Решение о длительности ДАТ не является окончательным и должно пересматриваться в динамике по мере проведения исходно выбранной схемы ДАТ Прекращение приема ингибитора P 2 Y 12 спустя 6 месяцев у пациентов с ОКС и ЧКВ и результатом по шкале РRECISE-DAPT > 25 Двухкомпонентная терапия в качестве альтернативы трехкомпонентной в случае, когда геморрагический риск превышает ишемический риск Применение ДАТ в течение 6 месяцев у пациентов со стабильной ИБС, леченных при помощи баллона, покрытого лекарственным покрытием У пациентов, получающих ОАК, необходимо рассмотреть возможность отмены антитромбоцитарной терапии через 12 месяцев Раннее применение тикагрелора/ клопидогрела при инвазивной тактике у пациентов с ОКСбп. ST Рутинная оценка функциональной активности тромбоцитов для корректировки терапии Использование тикагрелора 60 мг 2 р/сут предпочтительнее других ингибиторов P 2 Y 12 при продолжении ДАТ >12 месяцев после ИМ Новые/пересмотренные концепции Металлический стент и длительность ДАТ Переключение между ингибиторами P 2 Y 12 Шкалы риска по длительности ДАТ - Шкала PRECISE DAPT - Шкала DAPT Особые профили пациентов - Определение технически сложного ЧКВ - Неблагоприятный профиль для терапии ОАК и АТТ - Гендерные факторы, зависящие от пола, и особые популяции пациентов Длительность ДАТ у пациентов без стентирования - Консервативная стратегия ведения - КШ или операция на сердце Антикоагулянтная терапия и ДАТ - Острые и хронические состояния - Схемы назначения   III IIb I IIa ИПП – ингибиторы протонной помпы, ОАК – пероральные антикоагулянты Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 2

Использование шкал риска в качестве основания для принятия решения о продолжительности антиагрегантной терапии Рекомендации Можно рассмотреть возможность использования шкал риска, созданных для оценки преимуществ и рисков различных вариантов продолжительности ДАТ Класс Уровень доказательности IIb A Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии Рекомендации Пациентам с ОКС, при отсутствии противопоказаний, рекомендовано использование тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая доза – 90 мг 2 р/сут) в дополнение к аспирину, вне зависимости от исходной стратегии лечения, включая пациентов, получавших лечение клопидогрелом (прием которого следует прекратить в случае начала терапии тикагрелором) У пациентов с ОКС и запланированным ЧКВ использование прасугрела (нагрузочная доза 60 мг, суточная доза 10 мг) в дополнение к аспирину рекомендовано пациентам, ранее не получавшим терапию ингибиторами P 2 Y 12, с ОКСбп. ST или ИМп. ST, исходно веденных консервативно, но в дальнейшем имеющих показания к ЧКВ, или же пациентам с ИМп. ST, которым требуется немедленная коронарография, при условии отсутствия высокого риска угрожающего жизни кровотечения или иных противопоказаний Класс Уровень доказательности I B I В Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии (продолжение) Рекомендации Раннее начало терапии ингибитором P 2 Y 12 рекомендовано пациентам с известной анатомией коронарного русла, и уже принятым решением о проведении ЧКВ, а также пациентам с ИМп. ST У пациентов с ОКСбп. ST и инвазивной тактикой ведения назначение тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг, затем 90 мг 2 р/сут) или клопидогрела (нагрузочная доза 600 мг, суточная доза 75 мг) в случае, если применение тикагрелора невозможно, следует рассмотреть сразу после подтверждения диагноза Для пациентов со стабильной ИБС можно рассмотреть возможность проведения раннего начала терапии клопидогрелом в случае, если вероятность ЧКВ велика Класс Уровень доказательности I А IIa C IIb C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии (продолжение) Рекомендации Клопидогрел (нагрузочная доза 600 мг, суточная доз 75 мг) в дополнение к аспирину показан пациентам со стабильной ИБС, и запланированным проведением имплантации коронарного стента, и пациентам с ОКС, которые не могут получать тикагрелор или прасугрел, включая тех, у кого ранее было диагностировано внутричерепное кровотечение, или имеются показания к терапии ОАК У пациентов с ИМп. ST, которым проводится тромболитическая терапия, рекомендовано использование клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг – для пациентов не старше 75 лет, суточная доза 75 мг) в дополнение к аспирину Класс Уровень доказательности I А ОАК – пероральные антикоагулянты Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии (продолжение) Рекомендации У пациентов со стабильной ИБС и запланированным проведением ЧКВ можно рассмотреть возможность назначения терапии тикагрелором или прасугрелом в дополнение к аспирину вместо клопидогрела, принимая во внимание при этом ишемический риск (например, высокий риск по шкале SYNTAX, тромбоз стента в анамнезе, расположение и количество имплантированных стентов) и риск кровотечений (например, в соответствии со шкалой PRECISE-DAPT) Пациентам с ОКСбп. ST, у которых неизвестна анатомия коронарного русла, не рекомендуется проводить терапию прасугрелом Класс Уровень доказательности IIb C III B Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Меры для минимизации вероятности кровотечений при проведении двойной антиагрегантной терапии Рекомендации При проведении коронароангиографии и ЧКВ лучевой доступ предпочтительнее доступа через бедренную артерию (при условии, что хирург имеет опыт проведения подобного рода процедур) Пациентам, получающим ДАТ, рекомендована суточная доза аспирина 75 -100 мг. Рекомендован прием ИПП одновременно с ДАТ Не рекомендована рутинная оценка функциональной активности тромбоцитов с целью коррекции антиагрегантной терапии до или после проведения планового стентирования Класс Уровень доказательности I А I B III A ИПП – ингибиторы протонной помпы, ДАТ – двойная антиагрегантная терапия Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Переключение между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 Класс Уровень доказательности У пациентов с ОКС, которые ранее получали клопидогрел, рекомендовано переключение с клопидогрела на тикагрелор вскоре после поступления в стационар с использованием нагрузочной дозы 180 мг, и независимо от времени приема и нагрузочной дозы клопидогрела, при отсутствии противопоказаний к терапии тикагрелором I В Дополнительное переключение между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 может быть рассмотрено в случае развития нежелательных эффектов/непереносимости препарата, в соответствии с предложенными алгоритмами IIb C Рекомендации Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм переключения между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 при острых состояниях Класс рекомендаций IIb мг 0 и 18 ни Д о Н еме ег а ор вр ющ рел ел от тву дог гр мо ес пи ка иси едш кло г 0 м а Ти зав пр ния 60 ем а не зы не НД ри ор до е л е п ел им пр ре сл агр ог по тик ид аса зы оп 24 ч до Кл рез дней че сле по не П пр зав ра ед ис су ше им г ст о о ре л в кл ую т вр НД ще е оп ид го мен 60 м п ог и Кл ре рим и д г че оп ла е не озы по ре ид ни сл з 2 я ед 4 ч огр не ас ел й а п до о Н зы сл Д 6 п е п 00 ра р су ие мг ма гр ел а КЛОПИДОГРЕЛ Класс рекомендаций I ОСТРОЕ СОСТОЯНИЕ ВСЕГДА НУЖНА НД Тикагрелор НД 180 мг ПРАСУГРЕЛ через 24 часа после приема последней дозы прасугрела Прасугрел НД 60 мг ТИКАГРЕЛОР через 24 часа после приема последней дозы тикагрелора НД – нагрузочная доза Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм переключения между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 при хронических состояниях П Класс рекомендаций IIb г м 90 сле Д П по зы ор аса до ел 4 ч ней а гр з 2 ед ел ка ере осл огр г Ти д ч а п д пи 0 м а р/ м 2 ие кло 60 ем а пр НД и ор л епр ел ре сл агр ог а по тик ид час зы оп 24 до Кл з ей ре н че лед с по р по чер асу сл ез г ед 24 ре не ча л й са ПД до п зы ос 10 кл ле мг Кл оп пр 1 р/ 1 р оп ид ие д ог ма пр /д ид ре ие чер ог ла ма ез р п 24 ел пр ос ч П ас ле аса Д уг дн п 75 ре ей ос м ла д ле г оз ы КЛОПИДОГРЕЛ ХРОНИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Тикагрелор ПД 90 мг 2 р/д ПРАСУГРЕЛ НД – нагрузочная доза ПД – поддерживающая доза через 24 часа после приема последней дозы прасугрела Прасугрел НД 60 мг ТИКАГРЕЛОР через 24 часа после приема последней дозы тикагрелора Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов со стабильной ИБС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство Класс Уровень доказательности Пациентам со стабильной ИБС, которым была проведена имплантация коронарного стента, рекомендована ДАТ, включающая клопидогрел в дополнение к аспирину, на срок до 6 месяцев, вне зависимости от типа стента I А Вне зависимости от запланированной продолжительности ДАТ, предпочтительным вариантом терапии является стент с лекарственным покрытием I А IIa B Рекомендации В случае пациентов со стабильной ИБС и высоким риском кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25) следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение 3 месяцев* У пациентов со стабильной ИБС, получивших лечение при помощи ангиопластики c использованием баллона с введением лекарственного средства, следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение 6 месяцев *Данные в поддержку этой рекомендации были получены в рамках двух исследований, в которых исследовалось совместное использование коронарного стента Endeavor Sprint, выделяющего зотаролимус, и режима ДААТ в течение 3 месяцев. Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов со стабильной ИБС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (продолжение) Рекомендации У пациентов со стабильной ИБС, получивших лечение при помощи биодеградируемого сосудистого каркаса, следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение, по крайней мере, 12 месяцев У пациентов со стабильной ИБС c хорошей переносимостью ДАТ, без геморрагических осложнений и которые имеют низкий геморрагический, но высокий ишемический риск, можно рассмотреть возможность продолжения ДАТ с применением клопидогрела свыше 6 месяцев, но не более 30 месяцев У пациентов со стабильной ИБС, у которых 3 х-месячный курс ДАТ вызывает опасения с позиции безопасности, рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение 1 месяца* Класс Уровень доказательности IIa С IIb А IIb C *проведение ДАТ в течение 1 месяца после имплантации коронарного стента Endeavor Sprint, выделяющего зотаролимус, или другого стента, выделяющего лекарственное средство, снижает риски повторного вмешательства, инфаркта миокарда, а также непоследовательно снижает риск тромбоза стента в сравнении с непокрытым металлическим стентом при сопоставимой продолжительности ДААТ. Остается неясным, применимы ли эти выводы к прочим современным стентам, выделяющим ЛС. Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство Рекомендации У пациентов с ОКС, перенесших имплантацию коронарного стента, рекомендовано проведение ДАТ в течение 12 месяцев ингибитором P 2 Y 12 в дополнение к аспирину при условии отсутствия противопоказаний, таких как повышенный риск кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25) У пациентов с ОКС, перенесших имплантацию коронарного стента и имеющих высокий риск кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25) следует рассмотреть возможность прекращения терапии ингибитором P 2 Y 12 после 6 месяцев применения У пациентов с ОКС, получивших лечение при помощи биодеградируемого сосудистого каркаса, следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение, по меньшей мере, 12 месяцев Класс Уровень доказательности I А IIa B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (продолжение) Класс Уровень доказательности У пациентов с ОКС, которые имеют хорошую переносимость ДАТ без развития геморрагических осложнений, можно рассмотреть возможность продолжения ДАТ в течение более чем 12 месяцев IIb А У пациентов с ИМ и высоким риском ишемических событий, которые имеют хорошую переносимость ДАТ без развития геморрагических осложнений, тикагрелор в дозе 60 мг 2 р/сут в дополнение к аспирину в течение более чем 12 месяцев может быть предпочтительнее, чем клопидогрел или прасугрел IIb B Рекомендации Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм двойной антиагрегантной Показание терапии (ДАТ) у для лечения пациентов, перенесших чрескожное Использо ванное коронарное устройство вмешательство Время 1 мес Чрескожное коронарное вмешательство Стабильная ИБС ОКС Высокий риск кровотечений Нет 6 мес ДАТ Высокий риск кровотечений Нет Да 1 мес ДАТ или Да или 6 мес ДАТ 3 мес ДАТ >12 мес ДАТ 3 мес А ацетилсалициловая кислота С Клопидогрел Р Прасугрел Т Тикагрелор 6 мес Продолжить ДАТ > 6 мес 12 мес или 30 мес DES – стент с лекарственным покрытием BMS – голометаллический стент DCB – баллон, покрытый ЛС BRS – биодеградируемый сосудистый каркас Продолжить ДАТ > 16

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) для пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство Чрескожное коронарное вмешательство Показание для лечения ОКС Стабильная ИБС Использова нное устройство Высокий риск кровотечений Нет Да или Время или 1 мес ДАТ 1 мес А 6 мес ДАТ ацетилсалициловая кислота С клопидогрел 1 мес ДАТ Р прасугрел Т тикагрелор DES – стент с лекарственным покрытием, BMS – голометаллический стент, DCB – баллон, покрытый ЛС, BRS – биодеградируемый сосудистый каркас Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 17

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (продолжение) 3 мес ДАТ 3 мес 12 мес ДАТ > 12 мес ДАТ Стабильная ИБС ОКС 6 мес Продолжить ДАТ 12 мес >6 Высокий риск кровотечений мес Высокий риск кровотечений или 30 мес Продолжить ДАТ > 12 мес у пациентов с перенесенным ИМ А ацетилсалициловая кислота С клопидогрел Р прасугрел Т тикагрелор Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 18

Двойная антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной или нестабильной ИБС, перенесших операцию на сердце Рекомендации Команде кардиологов рекомендуется оценивать ишемический и геморрагический риски в каждом конкретном случае, и на основании этой информации принимать решение о времени проведения КШ, а также стратегию антиагрегантной терапии В случае пациентов, получающих аспирин, которым необходимо проведение плановой операции на сердце, рекомендуется продолжить прием аспирина в низкой суточной дозе в течение всего периоперационного периода Пациентам, получавшим ДАТ после имплантации коронарного стента, которым впоследствии потребовалось проведение операции на сердце, рекомендуется возобновить терапию ингибитором P 2 Y 12 после операции, как только это будет считаться безопасным, так чтобы ДАТ была продолжена до достижения рекомендованной продолжительности терапии Класс Уровень доказательности I С IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Двойная антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной или нестабильной ИБС, перенесших операцию на сердце (продолжение) Рекомендации В случае пациентов с ОКС (ОКСбп. ST или ИМп. ST), получавших ДАТ, которым проводится КШ и не требуется долгосрочная терапия ОАК, рекомендуется возобновить терапию ингибитором P 2 Y 12 после проведения операции, как только это будет считаться безопасным, и продолжать терапию до 12 месяцев В случае пациентов, получающих терапию ингибитором P 2 Y 12, которым запланировано проведение плановой операции на сердце, следует рассмотреть возможность переноса операции на несколько дней после прекращения терапии: по крайней мере, на 3 дня после отмены тикагрелора, на 5 дней в случае клопидогрела и на 7 дней при отмене прасугрела В случае пациентов после КШ, ранее перенесших ИМ и имеющих высокий риск тяжелых кровотечений (например, результат по шкале PRECISE-DAPT не менее 25), следует рассмотреть возможность прекращения терапии ингибитором P 2 Y 12 после 6 месяцев применения Класс Уровень доказательности I С IIа В IIа C ОАК – пероральные антикоагулянты; Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Двойная антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной или нестабильной ИБС, перенесших операцию на сердце (продолжение) Рекомендации Можно рассмотреть возможность оценки функциональной активности тромбоцитов для принятия решения о времени проведения операции на сердце у пациентов, которые в недавнем прошлом получали ингибиторы P 2 Y 12 В случае пациентов с ИМ и КШ в анамнезе и высоким прогностическим риском ишемических событий, которые хорошо переносили ДАТ без геморрагических осложнений, можно рассмотреть возможность проведения ДАТ дольше 12 месяцев, до временной точки 36 месяцев Класс Уровень доказательности IIb B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у пациентов с ОКС и запланированным проведением коронарного шунтирования Пациенты с ОКС и запланированным КШ Высокий риск кровотечений Время от инициации терапии Нет 1 мес или 3 мес 12 мес ДАТ Да или 6 мес ДАТ ацетилсалициловая кислота Клопидогрел 6 мес Прасугрел Время от инициации терапии Тикагрелор 6 мес 12 мес 30 мес или Варианты терапии, приведенные в одной строке, отсортированы в алфавитном порядке, какие-либо предпочтения отсутствуют, если отдельно не указано иначе Продолжить ДАТ > 12 мес у пациентов с перенесенным ИМ Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и консервативной тактикой ведения Рекомендации У пациентов с ОКС, получивших только консервативное лечение, рекомендовано продолжить терапию ингибитором P 2 Y 12 (тикагрелор или клопидогрел) в течение 12 месяцев Тикагрелор предпочтительнее клопидогрела, за исключением случаев, когда геморрагический риск перевешивает потенциальные преимущества в отношении снижения риска ишемических событий У пациентов с ОКС, получавших консервативное лечение и имеющих высокий риск кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25), следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение, по крайней мере, 1 месяца Класс Уровень доказательности I А I B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и консервативной тактикой ведения (продолжение) Класс Уровень доказательности У пациентов с предшествующим инфарктом миокарда в анамнезе и высоким ишемическим риском, которые получают только медикаментозную терапию и переносят прием двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) без развития геморрагических осложнений, может быть рассмотрена терапия тикагрелором 60 мгх2 р/день в добавление к аспирину в период более 12 месяцев до 36 месяцев IIb B У пациентов с предшествующим инфарктом миокарда в анамнезе, не подвергшихся коронарному стентированию, кто переносит прием ДАТ без развития геморрагических осложнений и не может принимать тикагрелор, продолжение терапии клопидогрелом в добавление к аспирину может быть рассмотрено в период более 12 месяцев IIb C Прасугрел не рекомендован к применению у пациентов с ОКС и медикаментозной тактикой лечения III B Рекомендации Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у пациентов с острым коронарным синдромом и консервативной тактикой ведения Пациенты с ОКС и консервативной тактикой ведения Высокий риск кровотечений Время от инициации терапии 1 мес 3 мес Нет Да или >1 мес ДАТ 12 мес ДАТ ацетилсалициловая кислота Клопидогрел 6 мес Тикагрелор Варианты терапии, приведенные в одной строке, отсортированы в алфавитном порядке, какие-либо предпочтения отсутствуют, если отдельно не указано иначе 6 мес 12 мес или 30 мес Продолжить ДАТ > 12 мес у пациентов с перенесенным ИМ Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Европейские рекомендации по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (2017) Представлена только информация в рамках зарегистрированных в РФ показаний

Антиагрегантная терапия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и первичным ЧКВ Класс Уровень доказательности Аспирин (перорально или внутривенно, в случае затруднений с глотанием) должен быть назначен как можно быстрее всем пациентам в отсутствие противопоказаний I В Двойная антиагрегантная терапия аспирин плюс тикагрелор или прасугрел (клопидогрел, если тикагрелор или прасугрел недоступны или противопоказаны) рекомендована на 12 месяцев, в случае отсутствия повышенного риска кровотечений I А Рекомендации Ibanez B. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2017 – doi: 10. 1093/eurheartj/ehx 393

Поддерживающая двойная антиагрегантная терапия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Рекомендации Показана антиагрегантная терапия низкими дозами аспирина (75 -100 мг) У пациентов, имеющих высокий риск тяжелых геморрагических осложнений, следует рассмотреть прекращение терапии ингибиторами P 2 Y 12 спустя 6 месяцев У пациентов с высоким ишемическим риском*, которые хорошо переносят ДАТ без геморрагических осложнений, ДАТ в форме тикагрелора 60 мг 2 раза в день в добавление к аспирину может рассматриваться на срок более 12 месяцев до 3 лет Класс Уровень доказательности I A IIa В IIb B *Определялось как возраст > 50 лет и наличие по крайней мере одного из дополнительных факторов высокого ишемического риска: возраст 65 лет и старше; сахарный диабет, требующий медикаментозной терапии; предшествующий ИМ; многососудистое поражение коронарных артерий; хроническое нарушение функции почек, что определялось на основании значений расчетного клиренса креатинина

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия . В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба . В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% . Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел , тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан , эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта . Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST . Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза . Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75-100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% . Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

• фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2;
• экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
• гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
• повышенный синтез тромбоксана А2;
• гиперлипидемию;
• генетические особенности.

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» . Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 . Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК . Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК , что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза .

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 . Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4-5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ .

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС . По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

Исследователи под руководством Lars Wallentin рандомизировали 18 624 пациента с ОКС, в период с 2006 по 2008 год госпитализированных в 862 лечебные учреждения, включенных в исследование PLATO. Больных разделили на 2 группы: в первой больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг дважды в день), в другой — клопидогрел (300 или 600 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно). Все пациенты также принимали АСК в дозе 75-100 мг. Группы были тщательно сбалансированы с учетом исходных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и тактики лечения. У 37,5% пациентов был острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, у 42,9% — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, у 16,6% — нестабильная стенокардия. Продолжительность приема лекарств составляла от 6 до 12 месяцев, в среднем — 277 дней. Результаты показали, что на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8% против 11,7%, снижение риска составило 16%, р < 0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9% до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1% до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5% и 1,3%. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6% против 16,7% и 4,5% против 5,9% соответственно. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5% против 3,8%, p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4% против 7,9%) .

Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения . У 49,1% пациентов был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ) и у 50,9% — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ — у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8-20,1) ч после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2-1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3-10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% (клопидогрелом — на 10,7%), т. е. снижение риска составило 16%, р < 0,0025.

Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6% против 11,5%). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.

При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% — клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой — на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции .

Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на фоне терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2-4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома P450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома и при ЧКВ. К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.

Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг 2 раза/сут — в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной) как терапию первого ряда. Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен только в случаях отсутствия или непереносимости тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных, перенесших острый коронарный синдром, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел — за 7 сут. Двойная антитромбоцитарная терапия проводится обязательно на фоне приема АСК в дозе 75-100 мг/сут . Применение двойной антитромбоцитарной терапии при стабильной ИБС могло бы обеспечить более эффективное предупреждение коронарного тромбоза. Однако в исследовании CHARISMA, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло . В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2013 г. указывается, что двойная антитромбоцитарная терапия имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано .

Таким образом, именно атеротромбоз является причиной высокой смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями во всем мире. Одним из ключевых моментов терапии является грамотное назначение антиагрегантных препаратов. Основными эффективными пероральными препаратами для назначения в клинической практике являются АСК, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел. В табл. 2 представлен алгоритм выбора антиагрегантов. Современная кардиология активно развивается, и можно надеяться, что новые грани известных препаратов и разработка новых помогут врачам в ежедневной борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература

1. Singh, V. V., Toskes P. P. Small Bowel Bacterial Overgrowth: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Curr Treat Options Gastroenterol. 2004. Vol. 7 (1). Р. 19-28.
2. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (14). P. 1787-1847.
3. Uster V., Fallon J. T., Badimon J. J. et al. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention // Thrombosis and Hemostasis. 1997. Vol. 78 (1). P. 247-255.
4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction? And stroke in high-risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
5. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. The Canadian Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 1978. Vol. 299 (2). P. 53-59.
6. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 354-471.
7. Ушкалова Е. А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. 2006. № 13 (128). С. 35-41.
8. Айнетдинова Д. Х., Удовиченко А. Е., Сулимов В. А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. № 2. С. 36-41.
9. Шалаев С. В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. № 312. С. 94-97.
10. Kei A. A., Florentin M. et al. Antiplatelet Drugs: What comes next? // Clin. Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17 (1). P. 9-26.
11. Patrono C., Baigent C., Hirsh J. On behalf of American College of Chest Physicians.Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th edition) // Chest 2008. Vol. 133 (6). P. 1995-2335.
12. Steg G., James S. K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2012. Vol. 33. Р. 2569-2619.
13. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999-3054.
14. Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In Michelson AD, ed Platelets. San Diego, Calif: Akademic Press. 2006. P. 1127-1144.
15. Snoep J. D., Hovens M. M. Clopidogrel nonresponsiveness in patients under-going percutaneous coronaryintervention with stenting: a systematic review and meta-analysis // Am. Heart J. 2007. Vol. 154. P. 221-231.
16. Norgard N. B., Mathews K. D., Wall G. C. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors // Ann. Pharmacother. 2009. Vol. 43. P. 1266-1274.
17. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045-1057.
18. Cannon C. P., Harrington R. A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. 2010. Vol. 375 (9711). P. 283-293.
19. Held C., Asenblad N., Bassand J. P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 57. P. 672-684.
20. Bhatt D. L., Flather M. D., Hacke W. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1982-1988.
21. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 38. P. 2949-3003.

Г. И. Нечаева 1 , доктор медицинских наук, профессор
О. В. Дрокина, кандидат медицинских наук
Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

* Препарат в РФ не зарегистрирован.