Доктор Зайац - врач-терапевт, исследователь и предприниматель в области биотехнологии. Получил степень PhD по генетике в Кембриджском университете в 2014 году и диплом врача в Бэйлорском медицинском колледже в 2015 году.
Количество источников, использованных в этой статье: . Вы найдете их список внизу страницы.
Синдром Линча также известен как наследственный неполипозный колоректальный рак (НПКР). Это наследственное заболевание, которое увеличивает вероятность развития рака толстого кишечника и других видов рака. Это заболевание также увеличивает риск развития этих разновидностей рака в более молодом возрасте (моложе 50 лет). Если вы считаете, что находитесь в группе риска, узнайте, как диагностировать синдром Линча.
Шаги
Распознайте вероятность развития синдрома Линча
Постановка диагноза
- Немедленно сходите к врачу, если у вас возникнут вышеупомянутые физические симптомы или в вашей семье кто-то болел раком толстого кишечника или другой разновидностью рака.
-
Определите, имеете ли вы генетическую предрасположенность. Врач может заподозрить синдром Линча в том случае, если у кого-то в вашей семье был рак толстой кишки, рак тела матки и прочие разновидности рака, особенно если они проявились у них в молодом возрасте. Диагностика проводится путем генетического обследования.
- Врач может поинтересоваться у вас о родственниках с раком желудка, тонкой кишки, головного мозга, почек, печени или яичников, так как ген, который мутировал в синдром Линча, увеличивает риск развития ряда других видов рака.
- Врач также может спросить у вас, болел ли кто-то в вашей семье раком в прошлых поколениях, особенно, если в вашей семье рак проявляется из поколения в поколение.
-
Сдайте биопсию опухоли. Если у вас или у вашего родственника есть опухоли, врач сможет изучить их и понять, есть ли у вас синдром Линча. Он сможет определить наличие определенных белков в опухоли, которые указывают на синдром Линча.
- Если биопсия опухоли будет положительной, скорее всего, синдрома Линча у вас нет. Мутации могут развиться лишь в опухолях и раковых клетках. После положительного результата врач может провести генетическое обследование, чтобы наверняка удостовериться в отсутствии или наличии синдрома Линча.
- Если у кого-то в вашей семье за последние несколько лет был рак, в больнице мог остаться образец ткани, который врач сможет изучить.
-
Пройдите генетическое обследование. В данный момент существует ряд мутаций, который могут возникнуть при синдроме Линча. Это обследование ищет мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6 и EPCAM.
- Попросите врача отправить вашу кровь на исследования. Если хотите, сдайте кровь на анализ в нескольких разных лабораториях.
Запишитесь на прием к врачу. Если вы считаете, что у вас может развиться синдром Линча, посетите врача, который направит вас к специалисту в области генетики (медицинские генетики). Это эксперты в проведении генетического обследования, консультирования и контроля генетических заболеваний, вроде синдрома Линча.
Синдром Линча и все, что с ним связано
-
Синдром Линча – это наследственное заболевание. Синдром Линча – это генетически обусловленное заболевание. Генетическая ошибка, которая присутствует у больных с синдромом Линча, представляет собой группу генов, которые присваивают генетический код белкам, способствующим восстановлению генов.
Узнайте, что означает положительный результат при синдроме Линча. Если генетическое обследование подтвердило наличие синдрома Линча, это значит, что пожизненный риск возникновения у вас рака составляет 60-80%. Это не значит, что у вас непременно будет рак толстого кишечника или рак тела матки, а только то, что у вас повышенная вероятность развития этих видов рака.
Синдром Линча, или наследственный неполипозный колоректальный рак также, или ННПКРР это генетически обусловленное заболевание, сильно увеличивающее риск развития колоректального рака и некоторых других форм рака. По разным данным составляет от 3-5% до 9-10% общего числа заболеваний колоректальным раком.
Заболевание относится к наследуемым по аутосомно-доминантному типу. Его причиной становятся повреждения хромосом, чаще именуемые мутациями, не связанными с половыми хромосомами, в связи ч сем риск перехода синдрома Линча к ребенку от отца или матери составляет 50 % Толстокишечный рак развивается не у всех людей с синдромом Линча, однако, он повышает вероятность развития других видов рака. Например, если риск заболевания раком толстой кишки составляет 80%, то риск развития рака эндометрия составит 60%, а риск рака желудка при синдроме Линча - 15%.
Средний возраст носителей на момент постановки диагноза рака толстой кишки - 44 года, опухоль чаще всего расположена с правой стороны. При синдроме Линча в некоторых генах, ответственных за репликацию ДНК, может возникнуть мутация. И это становится причиной того, что ДНК не устраняет нарушения, и в связи с их накоплением развивается рак.
Нарушения генетического кода наблюдаются в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Наличие синдрома Линча можно подозревать, если человеку в возрасте моложе 50 лет был поставлен диагноз рака толстой кишки, если в разных поколениях родственников имеются более два и более случаев заболевания раком толстой кишки или когда в разных поколениях семьи имеются более двух случаев заболевания эндометриальным раком, раком желудка или яичников. Таким лицам рекомендуется пройти генетическое тестирование, которое поможет выбрать правильную тактику как в отношении профилактики развития толстокишечного рака, так и периодичности диагностики.
Для синдрома Линча характерны раннее начало, высокая частота первично-множественных опухолей с преимущественным поражением правых отделов толстой кишки. При синдроме Линча-II колоректальный рак сочетается с внекишечными злокачественными неоплазиями. Диагноз выставляется с учетом семейного анамнеза, иммуногистохимических тестов, колоноскопии, ирригоскопии, биопсии и других исследований. Лечение - оперативное, комбинированное с химиотерапией.
Выявление поврежденного гена также послужит поводом для проведения исследования у детей и поможет им надежнее защитить себя от тяжелых последствий возможной болезни.
Наследственная патология, свидетельствующая о предрасположенности человека к заболеванию раком толстой кишки и некоторыми другими видами рака.
Существуют и другие патологии, повышающие риск онкологических нарушений, однако анализируемое состояние представляется наиболее опасным и самым распространенным. По приблизительной статистике, каждые три пациента из ста случаев заболевания раком толстой кишки страдают синдромом Линча. Синдром передается из поколения в поколение.
Симптомы
Данная патология никак не проявляет себя - симптоматика всегда отсутствует. Заподозрить наличие нарушения можно по следующим обстоятельствам:
- рак толстой кишки, развившийся в относительно раннем возрасте (до достижения пятидесяти лет);
- данные о случаях заболевания раком толстой кишки в относительно раннем возрасте, сохранившиеся в семейном анамнезе;
- сведения о случаях заболевания раком матки (эндометриальным раком) в семейном анамнезе;
- сведения в семейном анамнезе, свидетельствующие о частоте заболевания другими видами рака, соотносящимися с вышеуказанными патологиями (рак яичников, почек, желудка, тонкого кишечника, печени, потовых желез и др.).
Если вы опасаетесь обнаружить у себя синдром Линча, причины, симптомы и необходимые диагностические меры следует обсудить со специалистом. Обратитесь к врачу при любых подозрениях на патологию, а также в том случае, если у вашего близкого родственника диагностировано указанное состояние.
Причины
Синдром Линча передается по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что при наличии мутировавшего гена у одного родителя мутация с вероятностью в 50 % передастся каждому ребенку. Риск передачи патологии никоим образом не зависит от пола родителя или ребенка.
Как генетические мутации вызывают рак
Гены, несущие в себе синдром Линча, в нормальном состоянии отвечают за исправление ошибок в генетическом коде. Иначе их называют генами, ответственными за коррекцию неспаренных оснований.
В генах содержится ДНК, передающая инструкции к каждому химическому процессу в организме. По мере роста и деления клеток они копируют свою ДНК и иногда инициируют незначительные ошибки.
Нормальные клетки владеют специальными механизмами для распознавания и исправления ошибок. Однако у людей, унаследовавших патологические признаки, отсутствует способность корректировать эти незначительные клеточные изменения. Аккумуляция таких ошибок ведет к увеличению генетических повреждений внутри клеток, и в итоге эти клетки становятся злокачественными.
Лечение
И других органов, ассоциируемый с синдромом Линча, лечат точно так же, как и обычный рак. Чаще всего терапия подразумевает проведение хирургической операции по удалению пораженного органа. Как правило, это толстая кишка либо яичники и матка. Если вы женщина и у вас диагностирован синдром Линча, врачи, возможно, предложат удалить внутренние половые органы сразу же после того, как вы родите желаемое число детей. в форме хирургического вмешательства - доказанно эффективный метод предотвращения смерти от рака.
Профилактика
Возьмите собственное здоровье под контроль, предприняв соответствующие меры:
- Соблюдайте принципы правильного питания, ешьте больше фруктов и овощей. Выбирайте разные плоды, чтобы меню всегда было полноценным. По мере возможности выбирайте цельнозерновые продукты.
- Регулярно выполняйте физические упражнения. Стремитесь уделять по меньшей мере тридцать минут спортивным занятиям - если не каждый день, то как минимум пять дней в неделю. Если вы до этого не проявляли особую физическую активность, обсудите этот вопрос с врачом. Начните с самых легких занятий, например с пешей ходьбы или езды на велосипеде.
- Следите за весом. Здоровое питание и регулярные физические упражнения помогут поддержать вес в норме. Если вы страдаете ожирением, поговорите со специалистом, способным назначить вам оптимальную программу похудения. Лучший способ - употреблять в пищу меньше калорийных продуктов и одновременно увеличить объем физических нагрузок. Стремитесь к похудению на полкилограмма или килограмм в неделю.
- Бросьте курить. Курение повышает риск развития нескольких видов рака, а также других тяжелых заболеваний. По данным некоторых исследований, сигареты способны спровоцировать развитие рака толстой кишки у пациентов с синдромом Линча.
Придерживайтесь простых правил здорового образа жизни, и вы значительно снизите риск проявления патологии.
Синдром Линча, ранее известный как наследственный синдром колоректального рака (HNPCC). Является генетическим заболеванием, которое увеличивает риск развития рака толстой и прямой кишки.
Люди, с расстройством имеют повышенный риск развития:
- Рак желудка, тонкого кишечника, печени, протоков желчного пузыря, верхних мочевых путей, головного мозга, кожи.
- Рак яичников, матки у пострадавших женщин.
- Малый неравномерный (доброкачественный) рост, известный как полипы, в толстой кишке. Количество полипов обычно меньше 100.
Все наследственные раковые заболевания вызваны . Линч вызван мутациями в одном из четырех таких генов – MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2.
Они известны как гены для устранения несоответствий (MMR). Создают белки, отвечающие за распознавание и исправление ошибок в ДНК. ДНК – генетический код тела, поскольку несет информацию о росте, развитии, функции, размножении.
Когда клетки растут и размножаются, ДНК реплицируется, чтобы сделать копию самого себя для вновь сформированных клеток. Во время этого процесса репликации ДНК обычно случаются некоторые ошибки. Когда это происходит, белки MMR распознают и исправляют их.
Когда один из этих генов MMR мутирован, белок становится неисправным. Он не может распознавать и исправлять мелкие ошибки ДНК. Накопление ошибок в клетках приводит к нестабильности, раковым заболеваниям.
Синдром Линча является аутосомно-доминантным. Это означает, что мутация в одной копии гена (из двух) является достаточной для увеличения риска развития рака.
Человек, у которого есть мутация, имеет 50-процентный шанс передать его каждому ребенку. Лица, которые наследуют мутированный ген, имеют повышенный риск развития рака. Мутации в гене EPCAM, который расположен рядом с геном MSH2 на хромосоме 2, также увеличивает риск синдрома Линча.
Симптомы
Личная или семейная история рака помогает диагностировать синдром. Если присутствует семейная история, наводящая на мысль о синдроме, генетик смотрит на типы рака в семье и возраст, при котором был поставлен диагноз.
Наличие следующего может указывать на присутствие расстройства и потребует исследования для подтверждения:
- Лицу или члену семьи диагностируют рак толстой кишки моложе 50 лет.
- Семейная история рака яичников, почек, желудка, тонкой, толстой кишки, печени.
- Два родственника первой линии с колоректальной карциномой, независимо от возраста при постановке диагноза.
- Семейная история рака эндометрия (матки).
Узнать больше Трисомия по х хромосоме
Пациенты с колоректальным раком проявляют следующие симптомы:
- Кровь в стуле;
- Малокровие;
- Абдоминальные судороги, вздутие живота ;
- Необъяснимая потеря веса.
Если вы обеспокоены , необходимо пройти генетическое обследование. Генетик оценит медицинскую и семейную историю, определит риск наследственного рака толстой кишки.
Он поможет понять его причины, риски рака и возможности управлять этими рисками. Поможет понять, какой генетический тест подходит для вас и вашей семьи, какие результаты будут иметь значение. Он обсудит с вами все варианты, поможет принять обоснованные решения.
Диагностика
Если предполагается синдром Линча, может быть предложено пройти специализированные тесты для подтверждения диагноза. Специализированные исследования включают: тестирование на опухоли, генетическое исследование.
Тестирование опухолей
Опухолевая ткань людей с синдромом Линча имеет свои особенности. Когда у человека, страдающего раком, есть подозрение на расстройство, образец биопсии опухолевой ткани должен быть протестирован в лаборатории патологии как базовый скрининг.
Существует два типа патологических тестов:
Тестирование иммуногистохимии (IHC)
Используются окрашивающие красители опухолевой ткани для определения наличия или отсутствия белков MMR. Пропущенные белки показывают, какой ген мутирован.
Испытание на микросателлитную нестабильность (MSI)
Микросателлиты являются повторяющимися последовательностями ДНК. Из-за отсутствия функционирующих MMR-белков индивидуумы с расстройством имеют ошибки последовательностей, приводящие к нестабильности. Тест MSI оценивает опухолевую ткань. Если MSI высока, это указывает на мутацию в гене MMR.
Положительный результат IHC или MSI не дает окончательного диагноза. У некоторых людей эти гены могут быть мутированы только в раковых клетках. Лица с синдромом Линча имеют мутацию в каждой клетке своего тела. Чтобы подтвердить диагноз, индивидуум должен пройти молекулярно-генетическое тестирование.
Генетическое тестирование
Генетическое тестирование проводится на ДНК, которая извлекается либо из крови, либо слюны. Этот тест ищет мутации MMR. Возможные результаты генетического теста:
- Мутация положительная – подтверждает диагноз. Родственники первой линии пораженного человека исследуются на эту с специфическую мутацию (FSM) для оценки риска развития рака.
- Мутация отрицательная – отрицательный результат FSM, говорит, что человек не имеет синдром Линча. Риск развития рака совпадает с общим населением.
Если это первый человек в семье, кто проходит тест и имеет отрицательный результат, это не исключает возможности синдрома. Так как может быть мутация, не идентифицированная по существующей технологии. Все еще может быть повышенный риск развития рака.
Узнать больше Что такое фенилкетонурия (ФКУ): симптомы, лечение детей и взрослых
Во всем мире рекомендуется, чтобы каждый, кто проходит тестирование на синдром Линча, перед исследованием должен пройти генетическое консультирование. Это важно для людей, чтобы понять расстройство и связанные с ним риски, варианты клинического управления ими.
Лечение
Лица с синдромом Линча требуют специального скрининга и медицинского лечения на основе международных рекомендаций.
Лечение пораженного человека
Лицам с синдромом Линча, которые поражены раком толстой кишки, необходимо удаление более длинной части толстой кишки по сравнению с человеком с раком толстой кишки, у которого нет синдрома.
Это важно для предотвращения повторения рака. Этим людям необходимо проходить регулярные осмотры на предмет риска других видов рака.
Лечение незатронутых лиц
Людям с синдромом Линча, у которых не диагностирован рак, рекомендуется проходить регулярные скрининговые тесты ободочной кишки (колоноскопия). Это помогает врачам найти опухоли на более ранних стадиях, когда они, скорее всего, вылечатся.
Хирургическая профилактика
Хирургическая профилактика является вариантом, который включает удаление органов, которые могут развить рак. Это устраняет риск развития рака. При синдроме Линча индивидуумы могут выбрать удаление частей или всей толстой кишки.
Женщины могут отказаться от матки, яичников. Такие решения сложны, дискуссии с генетиком помогут принять решение.
План лечения может отличаться от человека к человеку, на основании личной, семейной истории рака, результатов генетического теста. Для индивидуального плана необходимо обратиться к онкологу.
Которое сопровождается преимущественно развитием неполипозного рака толстой кишки (слепой, ободочной и прямой). Также при синдроме Линча может возникать рак матки (карцинома эндометрия), яичников, почек, желудка, поджелудочной железы и головного мозга . Как правило, заболевание проявляется в возрасте 40–45 лет.
В основе заболевания лежат генетические мутации , приводящие к нарушению работы системы репарации ДНК . Терапия синдрома Линча предполагает лечение хирургическими или эндоскопическими методами.
Историческая справка
В 1913 г. Альдред Уорфин (Aldred Warthin) впервые описал наследственный неполипозный в семье, члены которой на протяжении нескольких поколений умирали от рака . В 1966 г. Генри Линч (Henry Lynch) описал ещё две семьи со сходными клиническими и генетическими признаками . Первоначально Линч предложил для обозначения синдрома термин «раковый семейный синдром». Однако позже (1985 г.) было введено понятие «наследственный неполипозный колоректальный рак», чтобы отделить заболевание от синдрома семейного аденоматозного полипоза толстой кишки. Вместе с тем термин не вполне отражает клиническую картину заболевания и в настоящее время предпочтительным считается название «синдром Линча» .
В 1990–2000 гг. молекулярные технологии позволили установить, что синдром Линча вызывают мутации генов системы репарации ДНК .
Распространенность и тип наследования
Синдром Линча обуславливает до 3 % всех случаев в мире . У носителей патогенных мутаций , связанных с синдромом Линча, риск развития рака толстой кишки составляет до 75 %. На втором месте по частоте встречаемости находится карцинома эндометрия - 21–60 % .
По данным российских исследований, в 2012 г. в стране было установлено 34 тыс. случаев рака ободочной кишки (толстой кишки) и 26 тыс. - прямой кишки, ректосигмоидного отдела и ануса .
Распространенность заболевания определяется частотой мутаций . По некоторым оценкам, в Европе носителями патогенных мутаций могут быть около 1 млн человек, поскольку частота встречаемости этих мутаций составляет 1 случай на 500–1000 человек .
Синдром Линча - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования , для его возникновения достаточно получить одну копию гена с мутацией от родителей. В большинстве случаев болезнь приводит к канцерогенезу в проксимальных отделах кишечника .
Диагностика
Клинические проявления при синдроме Линча, как правило, возникают в возрасте 40–45 лет . Диагноз устанавливается на основании Амстердамских критериев (1999 г.) и критериев Бетезда (2004 г.). Ключевые критерии:
- наличие как минимум в двух поколениях семьи не менее трех родственников с опухолями толстой кишки, эндометрия, тонкой кишки, мочеточника, почечной лоханки;
- ранний возраст (до 50 лет) развития болезни хотя бы у одного из родственников;
- наличие заболевания у родственников I степени родства;
- отсутствие полипов в желудочно-кишечном тракте;
- наличие микросателлитной нестабильности в возрасте до 60 лет;
- наличие колоректального рака у пациента и его родственников в двух и более поколениях, независимо от возраста .
Для подтверждения диагноза необходимо обнаружение у пациента наследуемой мутации генов системы репарации ДНК . При наличии мутации молекулярно-генетические исследования, как правило, назначаются всем близким родственникам. Это позволяет провести мониторинг всех носителей данного патологического варианта в семье, а также разработать персональное лечение в случае онкогенеза .
Разработано специализированное программное обеспечение для диагностики синдрома, анализирующее клинические данные и семейную историю. Оно рассчитывает вероятность обнаружения мутаций в генах, связанных с синдромом .
При развитии рака толстой кишки клиническое лечение предполагает выбор между наблюдением, эндоскопической резекцией и хирургическим вмешательством. Зачастую в случае эндоскопической резекции неполипоидных образований требуется проведение эндоскопической диссекции: специализированной операции, применяемой при удалении опухолей уплотненной формы в подслизистом слое кишечника .
При синдроме Линча может проводиться химиотерапия . В химиотерапии зачастую используются 5-фторурацил, оксалиплатин и иринотекан. Одним из наиболее перспективных препаратов для лечения синдрома Линча принято считать пембролизумаб, который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее поверхностные взаимодействия между PD-1 рецептором (Т-клетки) и его лигандами PD-L1 и PD-L2 (клетки опухоли и её микроокружения) .
При своевременной диагностике и в отсутствие микросателлитной нестабильности прогноз при синдроме Линча относительно благоприятный.
Молекулярные механизмы
В устранении ошибок в процессе репарации ДНК участвуют гены MLH1 , MSH2 , MSH6 , PMS1 , PMS2 , MSH3 и EXO1 . В подавляющем большинстве случаев при синдроме Линча наблюдаются последовательные изменения генов MLH1 , MSH2 , MSH6 . В настоящее время в международной базе данных зарегистрировано 126 видов мутаций генов MLH1 и MSH2 , что составляет 90 % от всех известных мутаций , ответственных за появление синдрома Линча .
В результате возникновения мутаций происходит инактивация системы репарации , увеличивается уровень микросателлитной нестабильности, нарушаются репаративные процессы. Это ведет к еще большему накоплению мутаций и к развитию опухолей , характерных для синдрома Линча .
Белки MSH2 и MSH6 участвуют в распознавании мутаций при репликации ДНК . При обнаружении мутаций эти белки совместно с белками MLH1 и PMS2 образуют комплекс, обеспечивающий восстановление измененных участков молекулы ДНК .
В молекулярных механизмах развития синдрома Линча также участвует ген EPCAM , который расположен рядом с MSH2 и вовлечен в процессы клеточной
