Хронотропный и инотропный эффект. Препараты с положительным инотропным действием Показания и противопоказания для проведения инотропной поддержки

Что такое отрицательный и положительный инотропный эффект? Это эфферентные пути, которые идут к сердцу от центров головного мозга и вместе с ними являются третьим уровнем регуляции.

История открытия

Влияние, которое оказывают на сердце блуждающие нервы, впервые обнаружили братья Г. и Э. Вебер в 1845 году. Они выявили, что в результате электрической стимуляции данных нервов происходит уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, то есть наблюдается инотропный и хронотропный эффект. В то же время возбудимость мышцы сердца снижается (батмотропный отрицательный эффект) и вместе с ней скорость, с которой возбуждение движется по миокарду и проводящей системе (дромотропный отрицательный эффект).

Впервые показал, как влияет на сердце раздражение симпатического нерва, И.Ф. Цион в 1867 году, а затем более детально изучил его И.П. Павлов в 1887 году. Симпатический нерв влияет на те же области сердечной деятельности, что и блуждающий, однако в противоположном русле. Он проявляет себя в более сильном сокращении желудочков предсердий, учащённом сердцебиении, увеличенной сердечной возбудимости и более быстром проведении возбуждения (положительный инотропный эффект, хронотропный, батмотропный и дромотропный эффекты).

Иннервация сердца

Сердце является органом, который достаточно сильно иннервирован. Внушительное число рецепторов, располагающихся в стенках его камер и в эпикарде, дают основания считать его рефлексогенной зоной. Самое главное значение в сфере чувствительных образований данного органа имеют два вида популяций механорецепторов, которые располагаются по большей части в левом желудочке и предсердиях: А-рецепторы, откликающиеся на изменения напряжения стенки сердца, и В-рецепторы, возбуждающиеся во время пассивного её растяжения.

В свою очередь связанные с данными рецепторами афферентные волокна находятся в числе блуждающих нервов. Находящиеся под эндокардом свободные чувствительные окончания нервов - это терминали центростремительных волокон, входящих в состав нервов симпатических. Общепринято, что данные структуры принимают непосредственное участие в развитии болевого синдрома, иррадиирующего сегментарно, который характеризует приступы ишемической болезни. Инотропный эффект интересует многих.

Эфферентная иннервация

Эфферентная иннервация происходит благодаря обоим отделам ВНС. Участвующие в ней симпатические преанглионарные нейроны находятся в сером веществе в трёх верхних грудных сегментах в спинном мозге, а именно в боковых рогах. В свою очередь, преанглионарные волокна двигаются к нейронам симпатического ганглия (верхнего грудного). Волокна же постганглионарные совместно с парасимпатическими блуждающего нерва создают верхний, средний и нижний нервы сердца.

Весь орган пронизывают симпатические волокна, при этом они осуществляют иннервацию не только миокарда, но и компонентов проводящей системы. Участвующие в сердечной иннервации тела парасимпатических преанглионарных нейронов находятся в продолговатом мозге. Относящиеся к ним аксоны двигаются в числе блуждающих нервов. После того как блуждающий нерв входит в грудную полость, от него отходят включающиеся в состав нервов сердца веточки.

Дериваты блуждающего нерва, которые проходят в числе сердечных нервов, являются парасимпатическими преганглионарными волокнами. Возбуждение с них переходит на интрамуральные нейроны, а затем в первую очередь на компоненты проводящей системы. Влияния, которые опосредуются правым блуждающим нервом, в основном адресованы клетками синоатриального узла, а левым - атриовентрикулярного. Блуждающие нервы не могут влиять непосредственно на желудочки сердца. На этом основан инотропный эффект сердечных гликозидов.

Интрамуральные нейроны

Находятся в сердце в большом количестве также и интрамуральные нейроны, причём они могут располагаться как одиночно, так и собранными в ганглии. Основное число данных клеток находится рядом с синоатриальным и атриовентрикулярным узлами, образуя вместе с эфферентными волокнами, размещёнными в межпредсердной перегородке, внутрисердечное сплетение нервов. В нём находятся все те элементы, которые нужны для того, чтобы замкнуть местные рефлекторные дуги. Именно по этой причине интрамуральный нервный сердечный аппарат относят в некоторых случаях к метасимпатической системе. Чем еще интересен инотропный эффект?

Особенности влияния нервов

В то время, когда вегетативные нервы иннервируют ткань водителей ритма, они могут влиять на их возбудимость и вызывать таким образом изменения частоты генерации потенциалов действия и сердечных сокращений (хронотропный эффект). Также влияние нервов способно изменить скорость электротонической передачи возбуждения, а значит, и длительность фаз цикла сердца (дромотропные эффекты).

Так как действие медиаторов в составе вегетативной нервной системы содержит в себе изменение энергетического обмена и уровня циклических нуклеотидов, то в целом вегетативные нервы могут оказывать влияние на силу сокращений сердца, то есть инотропный эффект. Под воздействием нейромедиаторов в лабораторных условиях достигли эффекта изменения величины порога возбуждения кардиомиоцитов, который обозначен как батмотропный.

Все эти пути, посредством которых нервная система влияет на сократительную активность миокарда и сердечную насосную функцию, конечно же, имеют исключительное значение, но являются вторичными по отношению к миогенным механизмам, которые модулируют влияния. Где имеется отрицательный инотропный эффект?

Блуждающий нерв и его влияние

В результате стимуляции блуждающего нерва появляется хронотропный отрицательный эффект, а на его фоне - отрицательный инотропный эффект (препараты рассмотрим ниже) и дромотропный. Существуют постоянные тонические влияния бульбарных ядер на сердце: при условии двусторонней его перерезки частота сердцебиения увеличивается от полутора до двух с половиной раз. Если раздражение сильное и длительное, то влияние блуждающих нервов со временем ослабевает или вообще прекращается. Это называется «эффектом ускользания» сердца из-под соответствующего влияния.

Выделение медиатора

При раздражении блуждающего нерва хронотропный отрицательный эффект связан с угнетением (или замедлением) импульсной генерации в водителе сердечного ритма синусного узла. В окончаниях блуждающего нерва при его раздражении происходит выделение медиатора - ацетилхолина. Его взаимодействие с мускариночувствительными сердечными рецепторами увеличивает проницаемость поверхности клеточной мембраны водителей ритма для ионов калия. В результате появляется гиперполяризация мембраны, замедляющая или подавляющая развитие медленной спонтанной диастолической деполяризации, вследствие чего потенциал мембраны достигает критического уровня позже, что влияет на урежение ритма сердечных сокращений. При сильных раздражениях блуждающего нерва случается подавление диастолической деполяризации, появляется гиперполяризация водителей ритма, и сердце полностью останавливается.

Во время вагусных воздействий амплитуда и длительность кардиомиоцитов предсердия уменьшается. При возбуждении блуждающего нерва порог раздражения предсердий повышается, автоматия подавляется и проводимость атриовентрикулярного узла замедляется.

Электрическое стимулирование волокон

Электрическое стимулирование волокон, которые отходят от звездчатого ганглия, имеет своим следствием ускорение сердечного ритма и усиление сокращений миокарда. Кроме того, инотропный эффект (положительный) связан с увеличением проницаемости мембраны кардиомиоцитов для ионов кальция. Если входящий ток кальция увеличивается, уровень электромеханического сопряжения расширяется, вследствие чего происходит усиление сократимости миокарда.

Инотропные препараты

Инотропными препаратами являются средства, которые увеличивают сократимость миокарда. К наиболее известным относятся сердечные гликозиды («Дигоксин»). Кроме того существуют негликозидные инотропные препараты. Их используют только при острой сердечной недостаточности или когда наличествует тяжелая декомпенсация у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Основными негликозидными инотропными препаратами являются: «Добутамин», «Допамин», «Норадреналин», «Адреналин». Итак, инотропный эффект в деятельности сердца - это изменение силы, с которой оно сокращается.

Адреналин . Этот гормон образуется в мозговом слое надпочечников и адренергических нервных окончаниях, является катехоламином прямого действия, вызывает стимуляцию сразу нескольких адренорецепторов: а 1 -, бета 1 - и бета 2 - Стимуляция а 1 -адренорецепторов сопровождается выраженным вазоконстрикторным действием - общим системным сужением сосудов, в том числе прекапиллярных сосудов кожи, слизистых оболочек, сосудов почек, а также выраженным сужением вен. Стимуляция бета 1 -адренорецепто­ров сопровождается отчетливым положительным хронотропным и ино­тропным эффектом. Стимуляция бета 2 -адренорецепторов вызывает расшире­ние бронхов.

Адреналин часто бывает незаменим в критических ситуациях, посколь­ку он может восстановить спонтанную сердечную деятельность при асистолии, повысить АД во время шока, улучшить автоматизм работы сердца и сократимость миокарда, увеличить ЧСС. Этот препарат купирует бронхоспазм и нередко является средством выбора при анафилактическом шоке. Используется в основном как средство первой помощи и редко - для дли­тельной терапии.

Приготовление раствора. Адреналина гидрохлорид выпускается в виде 0,1 % раствора в ампулах по 1 мл (в разведении 1:1000 или 1 мг/мл). Для внутривенной инфузии 1 мл 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, что создает концентрацию, равную 4 мкг/мл.

1) при любой форме остановки сердца (асистолия, ФЖ, электромеханическая диссоциация) начальная доза - 1 мл 0,1 % раствора адре­налина гидрохлорида, разведенного в 10 мл изотонического раство­ра натрия хлорида;

2) при анафилактическом шоке и анафилактических реакциях - 3-5 мл 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида, разведенного в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Последующая инфузия со скоростью от 2 до 4 мкг/мин;

3) при стойкой артериальной гипотензии начальная скорость введе­ния - 2 мкг/мин, при отсутствии эффекта скорость увеличивают до достижения требуемого уровня АД;

4) действие в зависимости от скорости введения:

Менее 1 мкг/мин - сосудосуживающее,

От 1 до 4 мкг/мин - кардиостимулирующее,

От 5 до 20 мкг/мин - а -адреностимулирующее,

Более 20 мкг/мин - преобладающее а-адреностимулирующее.

Побочное действие: адреналин может вызвать субэндокардиальную ишемию и даже инфаркт миокарда, аритмии и метаболический ацидоз; малые дозы препарата могут привести к острой почечной недостаточности. В связи с этим препарат не находит широкого применения для длительной внутривенной терапии.

Норадреналин . Естественный катехоламин, являющийся предшественником адреналина. Синтезируется в постсинаптических окончани­ях симпатических нервов, осуществляет нейромедиаторную функцию. Норадреналин стимулирует а -, бета 1 -адренорецепторы, почти не воздействует на бета 2 -адренорецепторы. Отличается от адреналина более сильным вазоконстрикторным и прессорным действием, меньшим стимулирующим влия­нием на автоматизм и контрактильную способность миокарда. Препарат вызывает значительное повышение периферического сосудистого сопро­тивления, снижает кровоток в кишечнике, почках и печени, вызывая вы­раженную ренальную и мезентериальную вазоконстрикцию. Добавление малых доз дофамина (1 мкг/кг/мин) способствует сохранению почечного кровотока при введении норадреналина.

Показания к применению: стойкая и значительная гипотензия с падением АД ниже 70 мм рт.ст., а также при значительном снижении ОПСС.

Приготовление раствора. Содержимое 2 ампул (4 мг норадреналина гидротартрата разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы, что создает концентрацию 16 мкг/мл).

Первоначальная скорость введения 0,5-1 мкг/мин методом титрования до получения эффекта. Дозы 1-2 мкг/мин увеличивают СВ, свыше 3 мкг/мин - оказывают вазоконстрикторное действие. При рефракторном шоке доза может быть увеличена до 8-30 мкг/мин.

Побочное действие. При длительной инфузии могут развиться почечная недостаточность и другие осложнения (гангрена конечностей), связан­ные с вазоконстрикторным воздействием препарата. При экстравазальном введении препарата возможно появление некрозов, что требует обкалывания участка экстравазата раствором фентоламина.

Допамин . Это предшественник норадреналина. Он стимулирует а- и бета-рецепторы, оказывает специфическое воздействие только на дофаминергические рецепторы. Действие этого препарата во многом зависит от дозы.

Показания к применению: острая сердечная недостаточность, кардиогенный и септический шок; начальная (олигурическая) стадия острой по­чечной недостаточности.

Приготовление раствора. Допамина гидрохлорид (дофамин) выпускается в ампулах по 200 мг. 400 мг препарата (2 ампулы) разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. В дан­ном растворе концентрация допамина составляет 1600 мкг/мл.

Дозы при внутривенном введении: 1) начальная скорость введения 1 мкг/(кг-мин), затем ее увеличивают до получения желаемого эффекта;

2) малые дозы - 1-3 мкг/(кг-мин) вводят внутривенно; при этом допамин действует преимущественно на чревную и особенно почечную область, вы­зывая вазодилатацию этих областей и способствуя увеличению почечного и мезентериального кровотока; 3) при постепенном увеличении скорости до 10 мкг/(кг-мин) возрастают периферическая вазоконстрикция и легоч­ное окклюзионное давление; 4) большие дозы - 5-15 мкг/(кг-мин) стиму­лируют бета 1 -рецепторы миокарда, оказывают опосредованное действие за счет высвобождения норадреналина в миокарде, т.е. оказывают отчетливое инотропное действие; 5) в дозах свыше 20 мкг/(кг-мин) допамин может вызвать спазм сосудов почек и брыжейки.

Для определения оптимального гемодинамического эффекта необходимо мониторирование показателей гемодинамики. Если возникает тахи­кардия, рекомендуется снизить дозы или прекратить дальнейшее введение. Нельзя смешивать препарат с бикарбонатом натрия, поскольку он инактивируется. Длительное применение а - и бета-агонистов снижает эффектив­ность бета-адренергической регуляции, миокард становится менее чувстви­тельным к инотропному воздействию катехоламинов, вплоть до полной ут­раты гемодинамического ответа.

Побочное действие: 1) повышение ДЗЛК, возможно появление тахиаритмий; 2) в больших дозах может вызвать выраженную вазоконстрикцию.

Добутамин (добутрекс). Это синтетический катехоламин, оказывающий выраженное инотропное действие. Основной механизм его дейст­вия - стимуляция бета -рецепторов и повышение сократительной способнос­ти миокарда. В отличие от допамина у добутамина отсутствует спланхнический вазодилатирующий эффект, но имеется тенденция к системной вазодилатации. Он в меньшей степени увеличивает ЧСС и ДЗЛК. В связи с этим добутамин показан при лечении сердечной недостаточности с низким СВ, высоким периферическим сопротивлением на фоне нормального или повышенного АД. При использовании добутамина, как и допамина, возможны желудочковые аритмии. Возрастание ЧСС более чем на 10 % от ис­ходного уровня может вызвать увеличение зоны миокардиальной ишемии. У больных с сопутствующими поражениями сосудов возможны ишемические некрозы пальцев. У многих пациентов, получавших добутамин, отме­чалось повышение систолического АД на 10-20 мм рт.ст., а в отдельных случаях - гипотензия.

Показания к применению. Добутамин назначают при острой и хронической сердечной недостаточности, обусловленной кардиальными (острый инфаркт миокарда, кардиогенный шок) и некардиальными причинами (острая недостаточность кровообращения после травмы, во время и после хирургической операции), особенно в тех случаях, когда среднее АД выше 70 мм рт.ст., а давление в системе малого круга выше нормальных величин. Назначают при повышенном давлении наполнения желудочка и риске перегрузки правых отделов сердца, ведущих к отеку легких; при снижен­ном МОС, обусловленном режимом ПДКВ при ИВЛ. Во время лечения добутамином, как и другими катехоламинами, необходим тщательный контроль за ЧСС, ритмом сердца, ЭКГ, уровнем АД и скоростью влива­ния. Гиповолемия должна быть устранена до начала лечения.

Приготовление раствора. Флакон добутамина, содержащий 250 мг пре­парата, разводят в 250 мл 5 % раствора глюкозы до концентрации 1 мг/мл. Солевые растворы для разведения не рекомендуются, поскольку ионы СГ могут препятствовать растворению. Не следует смешивать раствор добутамина с щелочными растворами.

Побочное действие. У больных с гиповолемией возможна тахикардия. По данным П. Марино, иногда наблюдаются желудочковые аритмии.

Противопоказан при гипертрофической кардиомиопатии. Из-за короткого периода полураспада добутамин вводят непрерывно внутривенно. Действие препарата наступает в период от 1 до 2 мин. Для создания его устойчивой концентрации в плазме и обеспечения максимума действия требуется обычно не более 10 мин. Применение ударной дозы не рекомендуется.

Дозы. Скорость внутривенного введения препарата, необходимая для повышения ударного и минутного объема сердца, колеблется от 2,5 до 10 мкг/(кг-мин). Часто требуется увеличение дозы до 20 мкг/(кг-мин), в более редких случаях - свыше 20 мкг/(кг-мин). Дозы добутамина выше 40 мкг/(кг-мин) могут быть токсичными.

Добутамин можно использовать в сочетании с допамином для повышения системного АД при гипотензии, увеличения почечного кровотока и мочеотделения, предотвращения риска перегрузки малого круга кровообращения, наблюдаемой при введении только допамина. Короткий период полувыведения стимуляторов бета-адренергических рецепторов, равный нескольким минутам, позволяет очень быстро адаптировать вводимую дозу к потребностям гемодинамики.

Дигоксин . В отличие от бета-адренергических агонистов гликозиды наперстянки имеют длительный период полувыведения (35 ч) и элиминируются почками. Поэтому они менее управляемы и их применение, особенно в отделениях интенсивной терапии, сопряжено с риском возможных осложнений. Если удерживается синусовый ритм, их применение противопоказа­но. При гипокалиемии, почечной недостаточности на фоне гипоксии про­явления дигиталисной интоксикации возникают особенно часто. Инотропное действие гликозидов обусловлено ингибицией Na-K-АТФазы, что свя­зано со стимуляцией обмена Са 2+ . Дигоксин показан при фибрилляции предсердий с ЖТ и пароксизмальной мерцательной аритмии. Для внутри­венных инъекций у взрослых применяют в дозе 0,25-0,5 мг (1-2 мл 0,025 % раствора). Вводят его медленно в 10 мл 20 % или 40 % раствора глюкозы. При неотложных ситуациях 0,75-1,5 мг дигоксина разводят в 250 мл 5 % раствора декстрозы или глюкозы и вводят внутривенно в течение 2 ч. Необ­ходимый уровень препарата в сыворотке крови равен 1-2 нг/мл.

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

В качестве быстродействующих вазодилататоров используют нитраты. Препараты этой группы, вызывая расширение просвета сосудов, в том числе коронарных, оказывают влияние на состояние пред- и постнагрузки и при тяжелых формах сердечной недостаточности с высоким давлением наполнения существенно повышают СВ.

Нитроглицерин . Основное действие нитроглицерина - рас­слабление гладкой мускулатуры сосудов. В низких дозах обеспечивает венодилатирующий эффект, в высоких дозах - также расширяет артериолы и мелкие артерии, что вызывает снижение ОПСС и АД. Оказывая прямое сосудорасширяющее действие, нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированной области миокарда. Использование нитроглицерина в комбинации с добутамином (10-20 мкг/(кг-мин) показано у пациентов с высоким риском развития ишемии миокарда.

Показания к применению: стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность при адекватном уровне АД; легочная гипертензия; высо­кий уровень ОПСС при повышенном АД.

Приготовление раствора: 50 мг нитроглицерина разводят в 500 мл рас­творителя до концентрации 0,1 мг/мл. Дозы подбирают методом титрования.

Дозы при внутривенном введении. Начальная доза - 10 мкг/мин (низкие дозы нитроглицерина). Постепенно дозу увеличивают - каждые 5 мин на 10 мкг/мин (высокие дозы нитроглицерина) - до получения отчетливо­го влияния на гемодинамику. Высшая доза - до 3 мкг/(кг-мин). При пере­дозировке возможны развитие гипотензии и обострение ишемии миокар­да. Терапия прерывистыми введениями часто бывает более эффективной, чем при длительном введении. Для внутривенных вливаний не следует применять системы, изготовленные из поливинилхлорида, поскольку зна­чительная часть препарата оседает на их стенках. Используют системы из пластика (полиэтилен) или стеклянные флаконы.

Побочное действие. Вызывает превращение части гемоглобина в метгемоглобин. Повышение уровня метгемоглобина до 10 % приводит к развитию цианоза, а более высокий уровень опасен для жизни. Для понижения высо­кого уровня метгемоглобина (до 10 %) следует внутривенно ввести раствор метиленового синего (2 мг/кг в течение 10 мин) [Марино П., 1998].

При длительном (от 24 до 48 ч) внутривенном введении раствора нитроглицерина возможна тахифилаксия, характеризующаяся снижением лечебного эффекта в случаях повторного введения.

После применения нитроглицерина при отеке легких возникает гипоксемия. Снижение РаО 2 связывают с увеличением шунтирования крови в легких.

После использования высоких доз нитроглицерина нередко развивает­ся этаноловая интоксикация. Это обусловлено применением в качестве растворителя этилового спирта.

Противопоказания: повышенное внутричерепное давление, глаукома, гиповолемия.

Натрия нитропруссид - быстродействующий сбалансированный вазодилататор, расслабляющий гладкую мускулатуру как вен, так и артериол. Не оказывает выраженного влияния на ЧСС и сердечный ритм. Под влиянием препарата снижаются ОПСС и возврат крови к сердцу. Одновремен­но увеличивается коронарный кровоток, возрастает СВ, но потребность миокарда в кислороде снижается.

Показания к применению. Нитропруссид является средством выбора у больных с выраженной гипертензией на фоне низкого СВ. Даже незначительное снижение ОПСС при ишемии миокарда со снижением насосной функции сердца способствует нормализации СВ. Нитропруссид прямого влияния на сердечную мышцу не оказывает, является одним из лучших препаратов при лечении гипертонических кризов. Применяется при ост­рой левожелудочковой недостаточности без признаков артериальной гипотензии.

Приготовление раствора: 500 мг (10 ампул) натрия нитропруссида раз­водят в 1000 мл растворителя (концентрация 500 мг/л). Хранят в хорошо защищенном от света месте. Свежеприготовленный раствор имеет коричневатый оттенок. Потемневший раствор для применения не пригоден.

Дозы при внутривенном введении. Начальная скорость введения от 0,1 мкг/(кг-мин), при низком СВ - 0,2 мкг/(кг-мин). При гипертоническом кризе лечение начинают с 2 мкг/(кг-мин). Обычная доза 0,5 - 5 мкг/(кг-мин). Средняя скорость введения - 0,7 мкг/кг/мин. Высшая терапевтическая доза - 2-3 мкг/кг/мин в течение 72 ч.

Побочное действие. При длительном применении препарата возможна интоксикация цианидами. Это связано с истощением в организме запасов тиосульфита (у курильщиков, при нарушениях питания, дефиците витамина B 12), принимающего участие в инактивации цианида, образующегося при метаболизме нитропруссида. При этом возможно развитие лактат-ацидоза, сопровождающегося головной болью, слабостью и артериальной гипотензией. Возможна также интоксикация тиоцианатом. Цианиды, образующие­ся в процессе метаболизма нитропруссида в организме, превращаются в тиоцианат. Накопление последнего происходит при почечной недостаточ­ности. Токсичная концентрация тиоцианата в плазме равна 100 мг/л.

ИНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ (буквально-вменяющее силу»),изменение амплитуды сердечных сокращений под влиянием различных физиологических и фармакологических агентов. Положительное И. действие, т. е. увеличение амплитуды сердечных сокращений, вызывается раздражением акцелерато-ров; отрицательное И. д.-получается при раздражении блуждающих нервов. Соответствующие эффекты дают ваго- и симпати-комиметические яды и ионы солей. Однако И. д. того или иного агента зависит от ряда условий: рН, состава промывной жидкости" или крови, внутрисердечного давления, частоты сердцебиений, а потому обязательным условием для наблюдения И. д. является работа при постоянных условиях (искусственно возбуждаемый ритм сердца и т. д.), Инотропия различных отделов сердца может изменяться независимо от инотропия остальных отделов. И. П. Павлову удалось найти в plexus cardiacus собаки веточку, дающую положительный инотропный эффект на одном только левом желудочке. Более подробно изучены пути И. д. Гофманом (Hofmann): он нашел, что специфическими «инотропными нервами» лягушечьего сердца являются нервы междужелудочковой перегородки, раздражение которых дает чисто инотропный эффект без хронотропных изменений; после перерезки этих нервов раздражение общего ваго-симпатического ствола уже не дает никакого инотропного действия. И. д. солей. Соли калия оказывают отриц. И. д.; этого эффекта не наблюдается после атропинизации. Натрий в больших концентрациях действует так же; однако это действие может зависеть от того, что гипертонич. растворы вообще обладают отрицательным И. д. Уменьшение содерзкания NaCl в промывной жидкости дает +И. д. Литиевые и аммониевые соли оказывают +И. д.; рубидий действует подобно калию. Кальций действует +инотропно и даже ведет к систолич. остановке. Отсутствие кальция в промывной жидкости дает отрицательный инотропный эффект. Барий и стронций в общем действуют подобно Са. Магний действует антагонистически по отношению как к Са, так и к К. Соли тяжелых металлов дают отрицат. ино-тропное действие. Однако действие вышеупомянутых солей может отсутствовать или ■ извращаться при изменении рН промывной жидкости и после предварительной обработки сердца другими (часто антагонистическими) средствами.-Из анионов можно отметить отрицательное И. д. йодистых соединений, молочнокислых и цианистых солей, малые дозы которых действуют однако +инотропно. Наркотики и алкоголь действуют отрицательно инотропно; в очень малых дозах +И. Углеводы (глюкоза) при прибавлении к промывной жидкости (как источник энергии) дают на изолированном сердце +И.д. Дигиталис влияет на инотро-пию не только косвенно (действуя на сосуды и вегетативную нервную систему), но и непосредственно влияя на мышцу сердца (малые дозы - положительно, большие - отрицательно), особенно на левый желудочек. Адреналин, уменьшая лятентный период сокращения и укорачивая систолу, обычно дает +И. д.; этот эффект у лягушки менее выражен, чем у теплокровных. Однако и здесь, как впрочем в отношении многих вегетативных ядов, все зависит от дозы и от состояния сердца. Действие камфоры также зависит от дозы: малые дают +И. д., большие -И. д.; оно особенно ясно выражено на патологически измененных сердцах. Кокаин в очень малых дозах действует положительно инотропно, в больших - отрицательно. Атропин по новейшим наблюдениям Киша (Kisch) в первой фазе своего действия возбуждает n. vagus и дает поэтому отрицательное И. д. Яды группы мускарина действуют подобно раздражению блуждающего нерва. Вератрин и стрихнин, примененные в малых дозах, дают +И. д. Кофеин на инотропию действует гл. обр. косвенно, изменяя часто- ту сердцебиений; но при утомленном сердце примененный в небольших дозах, он действует прямо на мышцу сердца + инотропно. (О соотношении между инотропный, дромо-тропным и хронотропным действиями-см. соотв. слова.) Лит.: As her L., Intrafcardiales Nervensystem (Hndb. d. norm, u.path. Physiologie, hrsg. v. A. Bethe, G. Bergmann u.a., B. VII, T. 1, В., 1926); Hofmann P., tlber die Funktion der Scheidenwandner-ven des Froschberzens, Arch. f. d. ges. Physiologie, B. LX, 1895; Kisch В., Pharmakologie des Herzens (Hndb. d. norm. u. path. Physiologie, h sg. v. A. Bethe, G. Bergmann u. a., B. VII, T. 1, В., 1926); Pav-1 о f f I., Ober den Einfluss des Vagus auf die Arbeit der linken Herzkammer, Arch. 1. Anat. u. Phvsiologie. 1887, p. 452; S t r a u b W., Die Digitalisgruppe (Hndb. d. experimentellen Pharmakologie, hrsg. v. A. Heffter, B. II, Halfte 2, В., 1924).А. Зубков.

Общие положения

• Цель инотропной поддержки - обеспечение максимальной оксигенации тканей (оценивают по концентрации лактата в плазме и оксигенации смешанной венозной крови), а не увеличение сердечного выброса.
• В клинической практике в качестве инотропов используют катехоламины и их производные. Они оказывают комплексный гемодинамический эффект благодаря α- и β-адренергическому влиянию и отличаются преобладающим воздействием на те или иные рецепторы. Ниже представлена характеристика гемодинамических эффектов основных катехоламинов.

Изопреналин

Фармакология

Изопреналин - синтетический агонистом β-адренорецепторов (β 1 и β 2) и не оказывает влияния на α-адренорецепторы. Препарат расширяет бронхи, при блокаде действует как кардиостимулятор, оказывая влияние на синусовый узел, увеличивает проводимость и уменьшает рефрактерный период атриовентрикулярного узла. Обладает положительным инотропным эффектом. Оказывает влияние на скелетные мышцы и кровеносные сосуды. Период полувыведения составляет 5 мин.

Лекарственные взаимодействия

• Эффект увеличивается при совместном назначении с трициклическими антидепрессантами.
• β-Адреноблокаторы являются антагонистами изопреналина.
• Симпатомиметики могут потенцировать действие изопреналина.
• Газообразные анестетики, увеличивая чувствительность миокарда, могут вызывать аритмии.
• Дигоксин повышает риск возникновения тахиаритмии.

Эпинефрин

Фармакология

• Эпинефрин - селективный β 2 -адреномиметик (воздействие на β 2 -адренорецепторы в 10 раз превосходит эффект в отношении β 1 -адренорецепторов), но также воздействует на α-адренорецепторы, не оказывая дифференцированного влияния на α 1 - и α 2 -адренорецепторы.
• Обычно незначительно влияет на уровень среднего АД, за исключением случаев назначения препарата на фоне неселективной блокады β-адренорецепторов, при которой утрачен опосредованный воздействием на β 2 -адренорецепторы вазодилатационный эффект эпинефрина и резко возрастает его вазопрессорное воздействие (α 1 -селективная блокада не вызывает такого воздействия).

Область применения

• Анафилактический шок, ангионевротический отек и аллергические реакции.
• Область применения эпинефрина в качестве инотропного препарата ограничена только септическим шоком, при котором он имеет преимущества по сравнению с добутамином. Однако препарат вызывает значительное снижение почечного кровотока (до 40%) и может назначаться только вместе с допамином в почечной дозе.
• Остановка сердца.
• Открытоугольная глаукома.
• В качестве дополнения к местным анестетикам.

Дозы

• 0,2-1 мг внутримышечно при острой аллергической реакции и анафилаксии.
• 1 мг при остановке сердца.
• При шоке вводят капельно 1-10 мкг/мин.

Фармакокинетика

В связи с быстрым метаболизмом в печени и нервной ткани и 50% связью с белками плазмы период полувыведения эпинефрина составляет 3 мин.

Побочные эффекты

• Аритмии.
• Внутримозговое кровоизлияние (при передозировке).
• Отек легких (при передозировке).
• Ишемический некроз в месте введения.
• Беспокойство, диспноэ, сердцебиение, тремор, слабость, похолодание конечностей.

Лекарственное взаимодействие

• Трициклические иммунодепрессанты.
• Анестетики.
• β-Адреноблокаторы.
• Хинидин и дигоксин (часто возникает аритмия).
• α-Адреномиметики блокируют α-эффекты эпинефрина.

Противопоказания

• Гипертиреоз.
• Гипертензия.
• Закрытоугольная глаукома.

Допамин

Фармакология

Допамин оказывает влияние на несколько видов рецепторов. В малых дозах активирует α 1 - и α 2 -рецепторы дофамина. α 1 -рецепторы дофамина локализуются в гладкой мускулатуре сосудов и отвечают за вазодилатацию в системе почечного, мезентериального, церебрального и коронарного кровотока. α 1 -рецепторы дофамина находятся в постганглионарных окончаниях симпатических нервов и ганглиях вегетативной нервной системы. В средней дозе дофамин активирует β 1 -адренорецепторы, обладая положительным хронотропным и инотропным эффектами, а в высоких дозах - дополнительно активирует α 1 - и α 2 -адренорецепторы, устраняя вазодилатирующий эффект в отношении почечных сосудов.

Область применения

Используют для улучшения почечного кровотока у пациентов с нарушением почечной перфузии обычно на фоне полиорганной недостаточности. Существует мало доказательств в отношении влияния Допамина на клинический исход заболевания.

Фармакокинетика

Допамин захватывается симпатическими нервами, благодаря чему быстро распределяется в организме. Период полувыведения составляет 9 мин, а объем распределения 0,9 л/кг, но состояние равновесия наступает в течение 10 мин (т.е. быстрее, чем предполагается). Метаболизируется в печени.

Побочные эффекты

• Аритмии наблюдают редко.
• Гипертензия при использовании очень высоких доз.
• Экстравазация может вызвать некроз кожи. В таком случае в ишемическую зону в качестве антидота вводят фентоламин.
• Головная боль, тошнота, рвота, сердцебиение, мидриаз.
• Усиление катаболизма.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы МАО.
• α-Адреноблокаторы могут усилить вазодилатирующий эффект.
• β-Адреноблокаторы могут усилить гипертензивный эффект.
• Эрготамин усиливает периферическую вазодилатацию.

Противопоказания

• Феохромоцитома.
• Тахиаритмия (без лечения).

Добутамин

Фармакология

Добутамин - производное изопреналина. На практике используют рацемическую смесь правовращающего изомера, селективного в отношении β 1 - и β 2 -адренорецепторов, и левовращающего изомера, имеющего α 1 -селективный эффект. Эффекты в отношении р2-адренорецепторов (вазодилатация мезентариальных и скелетномышечных сосудов) и α 1 -адренорецепторов (вазоконстрикция) подавляют друг друга, поэтому добутамин оказывает незначительное влияние на АД, если не назначен в высокой дозе. Обладает меньшим, по сравнению с допамином, аритмогенным эффектом.

Область применения

• Инотропная поддержка при сердечной недостаточности.
• При септическом шоке и печеночной недостаточности может вызвать вазодилатацию, поэтому не является наиболее предпочтительным инотропным препаратом.
• Используют в функциональной диагностике для проведения кардиологических стрессовых проб.

Фармакокинетика

Быстро метаболизируется в печени. Имеет период полувыведения, равный 2,5 мин, и объем распределения 0,21 л/кг.

Побочные эффекты

• Аритмии.
• При повышении сердечного выброса может возникнуть ишемия миокарда.
• Гипотензивный эффект можно минимизировать одновременным назначением допамина в сосудосуживающей дозе. Такое сочетание препаратов может потребоваться для лечения пациентов с сепсисом или печеночной недостаточностью.
• Аллергические реакции наблюдают крайне редко.
• В месте введения может возникнуть некроз кожи.

Лекарственное взаимодействие

α-Адреномиметики усиливают вазодилатацию и вызывают гипотензию.

Противопоказания

• Низкое давление наполнения.
• Аритмии.
• Тампонада сердца.
• Пороки клапанов сердца (аортальный и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).
• Установленная гиперчувствительность к препарату.

Норэпинефрин

Фармакология

Норэпинефрин, так же как эпинефрин, обладает α-адренергическим влиянием, но в меньшей степени воздействует на большинство β 1 -адренорецепторов и обладает очень низкой β 2 -адренергической активностью. Слабость β 2 -адренергического влияния приводит к преобладанию сосудосуживающего эффекта, в большей степени выраженного, чем у эпинефрина. Норэпинефрин назначают при острой гипотензии, но из-за незначительного влияния на сердечный выброс и способности вызывать выраженный спазм сосудов данный препарат может значительно усилить тканевую ишемию (особенно в почках, коже, печени и скелетных мышцах). Инфузию норэпинефрина нельзя прерывать внезапно, так как это опасно резким падением АД.

Лекарственное взаимодействие

Трицикпические антидепрессанты (блокирующие повторный вход катехоламинов в нервные окончания) в 2-4 раза повышают чувствительность рецепторов к эпинефрину и норэпинефрину. Ингибиторы МАО (например, транилципроминр и паргилин) в значительной степени потенцируют эффект допамина, поэтому начинать его введение следует с дозы, равной 1/10 обычной начальной дозы, т.е. 0,2 мкг/(кгхмин).

Добутамин не является субстратом для МАО.

Милринон

Милринон относится к группе ингибиторов фосфодиэстеразы (III типа). Его кардиологические эффекты, возможно, обусловлены влиянием на кальциевые и быстрые натриевые каналы. β-Адреномиметики усиливают положительный инотропный эффект миллиона.

Побочные эффекты

Эноксимонр

Эноксимон - ингибитор фосфодиэстеразы (IV типа). Препарат в 20 раз активнее аминофиллина, его период полувыведения составляет примерно 1,5 ч. Расщепляется до активных метаболитов, обладающих 10% активностью эноксимонар с периодом полувыведения, равным 15 ч. Используют для лечения застойной сердечной недостаточности, может быть назначен как в таблетированной форме, так и внутривенно.

Побочные эффекты

У пациентов с гиповолемией может развиться гипотензия и/или сердечно-сосудистый коллапс.

Бикарбонат натрия

Фармакология

Бикарбонат натрия выполняет в организме важную роль буфера. Его эффект кратковременен. Назначение бикарбоната натрия приводит к перегрузке натрием и образованию углекислого газа, что ведет к внутриклеточному ацидозу и снижает силу сокращения миокарда. Поэтому препарат следует назначать с большой осторожностью. Наряду с этим бикарбонат натрия сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево и уменьшает эффективную доставку кислорода к тканям. Умеренный ацидоз вызывает расширение сосудов мозга, поэтому его коррекция может ухудшать церебральный кровоток у пациентов с отеком мозга.

Область применения

• Тяжелый метаболический ацидоз (существуют противоречивые данные в отношении использования при диабетическом кетоацидозе).
• Тяжелая гиперкалиемия.
• Применения бикарбоната натрия при сердечно-легочной реанимации лучше избегать, так как вполне достаточным является проведение массажа сердца и искусственного дыхания.

Доза

Выпускают в виде 8,4% раствора (гипертонический, 1 мл содержит 1 ммоль бикарбонат иона) и 1,26% раствора (изотонический). Обычно вводят болюсно по 50-100 мл под контролем рН артериальной крови и гемодинамического мониторинга. Согласно рекомендациям британского Совета по реаниматологии примерная доза 8,4% раствора бикарбоната натрия может быть рассчитана следующим образом:
Доза в мл (моль) = [ВЕхт (кг)]/3, где BE - дефицит оснований.

Таким образом, пациенту с массой тела 60 кг, имеющему дефицит оснований -20 для нормализации рН требуется 400 мл 8,4% раствора бикарбоната натрия. Этот объем содержит 400 ммоль натрия. С нашей точки зрения, это очень много, поэтому желательно корректировать рН до уровня 7,0-7,1, назначив 50-100 мл бикарбоната натрия с последующей оценкой показателей газов артериальной крови и повторным введением препарата в случае необходимости. Это позволяет выиграть достаточно времени для проведения более эффективных и безопасных лечебно-диагностических мероприятий и лечения заболевания, приведшего к развитию ацидоза.

Побочные эффекты

• При экстравазации возникает некроз тканей. Вводят по возможности препарат через центральный катетер.
• При одновременном введении с препаратами кальция в катетере образуются кальцификаты, что может привести к микроэмболии.

Инотропные препараты - группа ЛС, которые увеличивают силу сокращения миокарда.

КЛАССИФИКАЦИЯ
Сердечные гликозиды (см. раздел «Сердечные гликозиды»).
Негликозидные инотропные лекарственные средства.
✧ Стимуляторы β 1 -адренорецепторов (добутамин, допамин).
✧ Ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон ℘ и милринон ℘ ; в Российской Федерации они не зарегистрированы; разрешены только для коротких курсов при декомпенсации кровообращения).
✧ Сенситизаторы кальция (левосимендан).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Стимуляторы β 1 -адренорецепторов
Препараты этой группы, введенные внутривенно, влияют на следующие рецепторы:
β 1 -адренорепторы (положительное инотропное и хронотропное действие);
β 2 -адренорецепторы (бронходилатация, расширение периферических сосудов);
дофаминовые рецепторы (увеличение почечного кровотока и фильтрации, дилатация брыжеечных и коронарных артерий).
Положительное инотропное действие всегда сочетается с другими клиническими проявлениями, что может оказывать как положительное, так и отрицательное воздействие на клиническую картину ОСН. Добутамин - селективный β 1 -адреномиметик, однако он также оказывает слабое действие на β 2 - и α 1 -адренорецепторы. При введении обычных доз развивается инотропный эффект, поскольку β 1 -стимулирующее действие на миокард преобладает. Препарат
независимо от дозы не стимулирует дофаминовые рецепторы, следовательно, почечный кровоток возрастает только вследствие увеличения ударного объема.

Ингибиторы фосфодиэстеразы. Препараты этой подгруппы, повышая сократимость миокарда, приводят также к снижению ОПСС, что позволяет влиять одновременно на преднагрузку и постнагрузку при ОСН.

Сенситизаторы кальция. Препарат этой группы (левосимендан) повышает сродство Са 2+ к тропонину C, что усиливает сокращение миокарда. Он также обладает сосудорасширяющим действием (снижение тонуса вен и артерий). У левосимендана существует активный метаболит со сходным механизмом действия и периодом полувыведения, равным 80 ч, что обусловливает гемодинамический эффект в течение 3 сут после однократного введения препарата.

Клиническое значение
Ингибиторы фосфодиэстеразы могут увеличивать смертность.
При острой левожелудочковой недостаточности на фоне острого ИМ назначение левосимендана сопровождалось снижением смертности, достигнутым в первые 2 нед после начала лечения, которое сохранялось и в дальнейшем (на протяжении 6 мес наблюдения).
Левосимендан имеет преимущества перед добутамином в отноше нии действия на показатели кровообращения у больных с тяжелой декомпенсацией ХСН и низким сердечным выбросом.

ПОКАЗАНИЯ
Острая сердечная недостаточность. Их назначение не зависит от наличия венозного застоя или отека легких. Существует несколько алгоритмов для назначения инотропных препаратов.
Шок на фоне передозировки вазодилататоров, кровопотери, обезвоживания.
Инотропные препараты следует назначать строго индивидуально, обязательно оценивать показатели центральной гемодинамики, а также изменять дозу инотропных препаратов в соответствии
с клинической картиной.

Дозирование
Добутамин. Начальная скорость инфузии составляет 2–3 мкг на 1 кг массы тела в минуту. При введении добутамина в сочетании с вазодилататорами необходим контроль давления заклинивания легочной артерии. Если больной получал бета -адреноблокаторы, то действие добутамина разовьется только после элиминации бета -адрено блокатора.

Алгоритм применения инотропных препаратов (национальные рекомендации).

Алгоритм применения инотропных препаратов (Американская ассоциация кардиологов).

Допамин. Клинические эффекты допамина дозозависимы.
В низких дозах (2 мкг на 1 кг массы тела в минуту и менее при пересчете на тощую массу тела) препарат стимулирует D 1 - и D 2 -рецепторы, что сопровождается расширением сосудов брыжейки и почек и позволяет повысить СКФ при рефрактерности к действию диуретиков.
В средних дозах (2–5 мкг на 1 кг массы тела в минуту) препарат стимулирует β 1 -адренорецепторы миокарда с увеличением сердечного выброса.
В высоких дозах (5–10 мкг на 1 кг массы тела в минуту) допамин активирует α 1 -адренорецепторы, что приводит к увеличению ОПСС, давления наполнения ЛЖ, тахикардии. Как правило, высокие дозы назначают в неотложных случаях для быстрого повышения САД.

Клинические особенности:
тахикардия всегда более выражена при введении допамина по сравнению с добутамином;
расчет дозы проводят только на тощую, а не на общую массу тела;
стойкие тахикардия и/или аритмия, возникшие при введении «почечной дозы», свидетельствуют о слишком высокой скорости введения препарата.

Левосимендан. Введение препарата начинают с нагрузочной дозы (12–24 мкг на 1 кг массы тела в течение 10 мин), а затем переходят на длительную инфузию (0,05–0,1 мкг на 1 кг массы тела). Увеличение ударного объема, снижение давления заклинивания легочной артерии дозозависимы. В ряде случаев возможно увеличение дозы препарата до 0,2 мкг на 1 кг массы тела. Препарат эффективен только при отсутствии гиповолемии. Левосимендан совместим с β -адреноблокаторами и не приводит к росту числа нарушений ритма.

Особенности назначения инотропных препаратов больным с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности
Негликозидные инотропные препараты из-за выраженного неблагоприятного влияния на прогноз можно назначать только в виде коротких курсов (до 10–14 дней) при клинической картине стойкой артериальной гипотензии у пациентов с выраженной декомпенсацией ХСН и рефлекторной почкой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Тахикардия.
Наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма.
Последующее усиление дисфункции левого желудочка (вследствие увеличения потребления энергии для обеспечения возрастающей работы миокарда).
Тошнота и рвота (допамин в высоких дозах).