82 Холестерин может быть синтезирован в каждой эукариотической клетке, но преимущественно в печени. Протекает из ацетил-КоА,с участием ферментов ЭПР и гиалоплазмы. Состоит из 3 этапов:1)образование мемалоновой к-ты из ацетил КоА 2)синтез из мимолоновой к-ты активного изопрена с конденсацией его в скволен 3) превращение скволена в холестерин. ЛПВП собирают излишек холестерина из ткани, этерифицирует его и передает его ЛПОНП и хиломикронам (ХМ). Холестерин – переносчик непредельных жирных кислот. ЛПНП доставляет холестерин тканям и к нему имеют рецепторы все клетки организма. Синтез холестерина регулируется ферментом ГМГ-редуктазы. Весь выводимый холест. поступает в печень и экскретируется с желчью в виде холестерина, либо в виде солей желчных к-т, но большая часть желчи реабсорбируется из кишечно-печеночной регуляции. Клеточные рецепторы ЛПНП взаимодействуют с лигандом, после чего он захватывается клетку путем эндоцитоза и в лизосомах распадается, эфиры холестерина при этом гидролизуются. Свободный холестерин ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, синтез холестерина деново способствует образованию эфиров холестерина. При повышении концентрации холестерина уменьшается кол-во рецепторов ЛПНП. Концентрация холестерина в крови сильно зависит от наследственных и негативных факторов. Повышение уровня свободных и жирных кислот в плазме крови приводит к усилению секреции печени ЛПОНП и соответственно поступлению дополнительного кол-ва ТАГ и холестерина в кровоток. Факторы изм-я свободных жирных кислот: эмоциональный стресс, никотин, злоупотребление кофе, прием пищи с большими перерывами и в больших кол.
№83 Холестерин – переносчик непредельных жирных кислот. ЛПНП доставляет холестерин тканям и к нему имеют рецепторы все клетки организма. Синтез холестерина регулируется ферментом ГМГ-редуктазы. Весь холестерин, кот.выводится из организма поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде холестерина, либо в виде солей желчных к-т, но большая часть желчи. реабсорбируется из кишечно-печеночной регуляции. Желч. к-ты синтезир в печени из холестерола.
Первая реакция синтеза – образ. 7-а-гидроксилаза, ингибируется конечным продуктом желчн к-тами.и Послед р-ии синтеза приводят к формированию 2 видов желчн. к-т: холевой и хенодезоксихолевой. Коньюгирование – присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе желчн. к-т. Коньюгеция происходит в Кл печени и начинается с образования активнформыцжелчн. к-т – производных КоА. затем рписоединяется таурин или глицин, в рез-те образ. 4 варианта коньюгатов: таурохолевая или гликохенодезоксихолевая, гликохолевая к-ты. Желчнокаменная болезнь – паталогический процесс при котором в желчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерол. У большенства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-альфа-гидроксилазы снижены. В результате синтез холестерола увеличен, а синтез желчных к-т из него замедлен.если эти пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в желчном пузыре. образуя в начале вязкий осадок, кот. постеп-но становится более твердым.
Лечение желчнокаменной болезни . В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолиевую кислоту. Попадая в желчный пузырь, эта желчная к-та постепенно растворяет осадок холестерола
Билет 28
1.Особенности микросомального окисления, его биологическая роль. ЦитохромР 450
Микросомальное окисление. В мембран гладких ЭПС а также в митохондриях мембран некоторых органов есть окислительная система которая катализирует гидроксилирование большого числа разных субстратов. Эта окислительная система состоит из 2 цепей окислен НАДФ зависимого и НАД зависимого,НАДФ зависимая монооксидазная цепь состоит из вос-ого НАДФ,флавопротеида с коферментом ФАД и цитохрома Р450. НАД Н зависим цепь окисления содержит флавопротеид и цитохром В5. обе цепи могут обмениваться и при выделении эндоплазматического ретикулума из Кл мембран распад-ся на части, каждая из которых образует замкнутый пузырёк-микросому. ЦР450,как и все цитохромы относится к гемопротеидам,а белковая часть представлен одной полипептидной цепью,М=50тыс.способен образовывать комплекс с СО2 –имеет максимальное поглащение при 450нм.окисление ксенобиотиковосуществл с различ скоростью извест индукции и ингибиторы микросомальных систем окисления. Скорость окисления тех или иных в-в может ограничев-сяконкуренц за фермент комплекс микросом фракции. Так одновременное назначение 2 конкурирующ лек приводит к тому,что удаление одного из них может замед-ся и это приведёт к накоплению его в организме.Вдрслуч лек может индуцировать активацию сис-мы микросом оксидаз-ускорен устранение одновремен назначенных дрпр-ов.Индукторы микросом можно использовать и как лек ср-ва при необходимости активировать процессы обезвреживания эндоген метаболитов. Помимо реакций детоксикац ксенобиотиков система микросомального окисления может вызывать токсификацию исходно инертных в-в.
Цитохром Р450 – гемопротеин, содержит простетичесую группу – гем, и имеет участки связывания для О2 и субстрата (ксенобиотика). Молекулярный О2 в триплетном состоянии инертен и не способен взаимодействовать с орган соединениями. Чтобы сделать О2реакционоспособным необходимо его превратить в синглетный, используя ферментные системы его восстановления (моноксигеназная система).
2.Судьба холестерина в организме. .
ЛПВП собирают излишек холестерина из ткани, этерифицирует его и передает его ЛПОНП и хиломикронам (ХМ). Холестерин – переносчик непредельных жирных кислот. ЛПНП доставляет холестерин тканям и к нему имеют рецепторы все клетки организма. Синтез холестерина регулируется ферментом ГМГ-редуктазы. Весь холестерин, кот.выводится из организма поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде холестерина, либо в виде солей желчных к-т, но большая часть желчи. реабсорбируется из кишечно-печеночной регуляции. Желч. к-ты синтезир в печени из холестерола. В орг-ме за сутки синтезируется200-600 мг желчн. к-т. Первая реакция синтеза – образ. 7-а-гидроксилаза, ингибируется конечным продуктом желчн к-тами.и Послед р-ии синтеза приводят к формированию 2 видов желчн. к-т: холевой и хенодезоксихолевой. Коньюгирование – присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе желчн. к-т. Коньюгеция происходит в Кл печени и начинается с образования активнформыцжелчн. к-т – производных КоА. затем рписоединяется таурин или глицин, в рез-те образ. 4 варианта коньюгатов: таурохолевая или гликохенодезоксихолевая, гликохолевая к-ты. Желчнокаменная болезнь – паталогический процесс при котором в желчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерол. У большенства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-альфа-гидроксилазы снижены. В результате синтез холестерола увеличен, а синтез желчных к-т из него замедлен.если эти пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в желчном пузыре. образуя в начале вязкий осадок, кот. постеп-но становится более твердым. Холестериновые камини обычно белого цвета, а смешанные камни – коричневого цвета разных оттенков. Лечение желчнокаменной болезни. В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолиевую кислоту. Попадая в желчный пузырь, эта желчная к-та постепенно растворяет осадок холестерола, однако это медленный процесс, требующий несколько месяцев.структурная основа холестерола не может быть расщеплена до СО2 и воды, поэтому осн. кол-во выводится только в виде желч. к-т. Некоторое кол-во желч. к-т выделяется в неизменном виде, я часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя два типа молекул – холестанол, копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1 до 1,3 г холостерола. основная часть удаляется с фекалиями
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вряд ли сейчас найдется человек, который не слышал, что высокий холестерин - это плохо. Однако столь же мала вероятность встретить человека, который знает, ПОЧЕМУ высокий холестерин - это плохо. И чем определяется высокий холестерин. И что такое высокий холестерин. И что такое холестерин вообще, зачем он нужен и откуда берется.
Итак, история вопроса такова. Давным-давно, в одна тысяча девятьсот тринадцатом году, петербуржский физиолог Аничков Николай Александрович показал: не что иное, как холестерин , вызывает атеросклероз у экспериментальных кроликов, содержащихся на пище животного происхождения. Вообще же, холестерин необходим для нормального функционирования животных клеток и является основной составляющей клеточных мембран , а также служит субстратом для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот.
Довольно подробно о роли холестерина в работе биомембран рассказывается в статье «Липидный фундамент жизни » . - Ред.
Главный липидный компонент пищевого жира и жировых отложений - это триглицериды, которые представляют собой эфиры глицерина и жирных кислот. Холестерин и триглицериды, будучи неполярными липидными веществами, транспортируются в плазме крови в составе липопротеиновых частиц. Частицы эти подразделяют по размеру, плотности, относительному содержанию холестерина, триглицеридов и белков на пять больших классов: хиломикроны , липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) . Традиционно ЛПНП считается «плохим» холестерином, а ЛПВП - «хорошим» (рис. 1).
Рисунок 1. «Плохой» и «хороший» холестерины. Участие различных липопротеиновых частиц в транспорте липидов и холестерина.
Схематично структура липопротеина включает неполярное ядро, состоящее по большей части из холестерина и триглицеридов, и оболочку из фосфолипидов и апопротеинов (рис. 2). Ядро - функциональный груз, который доставляется до места назначения. Оболочка же участвует в распознавании клеточными рецепторами липопротеиновых частиц, а также в обмене липидными частями между различными липопротеинами .
Рисунок 2. Схематическое строение липопротеиновой частицы
Баланс уровня холестерина в организме достигается следующими процессами: внутриклеточный синтез, захват из плазмы (главным образом из ЛПНП), выход из клетки в плазму (главным образом в составе ЛПВП). Предшественник синтеза стероидов - ацетил коэнзим А (CoA). Процесс синтеза включает, по крайней мере, 21 шаг, начиная с последовательного преобразования ацетоацетил CoA. Лимитирующая стадия синтеза холестерина в большой степени определяется количеством холестерина, абсорбируемого в кишечнике и транспортируемого в печень . При недостатке холестерина происходит компенсаторное усиление его захвата и синтеза.
Транспорт холестерина
Систему транспорта липидов можно разделить на две большие части: внешнюю и внутреннюю.
Внешний путь начинается с всасывания в кишечнике холестерина и триглицеридов. Его конечный результат - доставка триглицеридов в жировую ткань и мышцы, а холестерина - в печень. В кишечнике пищевой холестерин и триглицериды связываются с апопротеинами и фосфолипидами, формируя хиломикроны, которые через лимфоток попадают в плазму, мышечную и жировую ткани. Здесь хиломикроны взаимодействуют с липопротеинлипазой - ферментом, который освобождает жирные кислоты. Эти жирные кислоты поступают в жировую и мышечную ткани для накопления и окисления соответственно. После изъятия триглицеридного ядра остаточные хиломикроны содержат большое количество холестерина и апопротеина Е. Апопротеин Е специфически связывается со своим рецептором в клетках печени, после чего остаточный хиломикрон захватывается и катаболизируется в лизосомах. В результате этого процесса освобождается холестерин, который затем преобразуется в желчные кислоты и выводится или участвует в формировании новых липопротеинов, образующихся в печени (ЛПОНП). При нормальных условиях хиломикроны находятся в плазме в течение 1–5 ч. после приема пищи , .
Внутренний путь. Печень постоянно синтезирует триглицериды, утилизируя свободные жирные кислоты и углеводы. В составе липидного ядра ЛПОНП они выходят в кровь. Внутриклеточный процесс формирования этих частиц схож с таковым для хиломикронов, за исключением различия в апопротеинах. Последующее взаимодействие ЛПОНП с липопротеинлипазой в тканевых капиллярах приводит к формированию остаточных ЛПОНП, богатых холестерином (ЛППП). Примерно половина этих частиц выводится из кровотока клетками печени в течение 2–6 ч. Остальные претерпевают модификацию с замещением оставшихся триглицеридов эфирами холестерина и освобождением от всех апопротеинов, за исключением апопротеина В. В результате формируются ЛПНП, которые содержат ¾ всего плазменного холестерина. Их главная функция - доставка холестерина в клетки надпочечников, скелетных мышц, лимфоцитов, гонад и почек . Модифицированные ЛПНП (окисленные продукты, количество которых возрастает при повышенном содержании в организме активных форм кислорода, так называемом окислительном стрессе) могут распознаваться иммунной системой как нежелательные элементы. Тогда макрофаги их захватывают и выводят из организма в виде ЛПВП. При чрезмерно высоком уровне ЛПНП макрофаги становятся перегруженными липидными частицами и оседают в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки.
Основные транспортные функции липопротеинов приведены в таблице.
Регуляция уровня холестерина
Уровень холестерина в крови в большой степени определяется диетой. Пищевые волокна снижают уровень холестерина, а пища животного происхождения повышает его содержание в крови.
Один из основных регуляторов метаболизма холестерина - рецептор LXR (рис. 3). LXR α и β принадлежат к семейству ядерных рецепторов, которые образуют гетеродимеры с ретиноидным Х рецептором и активируют гены-мишени. Их естественные лиганды - оксистерины (окисленные производные холестерина). Обе изоформы идентичны на 80% по аминокислотной последовательности. LXR-α обнаружен в печени, кишечнике, почках, селезенке, жировой ткани; LXR-β в небольшом количестве обнаруживается повсеместно . Метаболический путь оксистеринов быстрее, чем у холестерина, и поэтому их концентрация лучше отражает краткосрочный баланс холестерина в организме. Существует всего три источника оксистеринов: ферментативные реакции, неферментативное окисление холестерина и поступление с пищей. Неферментативные источники оксистеринов как правило минорные, но в патологических состояниях их вклад возрастает (окислительный стресс, атеросклероз), и оксистерины могут действовать наряду с другими продуктами перекисного окисления липидов . Основное влияние LXR на метаболизм холестерина: обратный захват и транспорт в печень, вывод с желчью, снижение кишечного всасывания. Уровень продукции LXR различается на протяжении аорты; в дуге, зоне турбулентности, LXR в 5 раз меньше, чем в участках со стабильным течением. В здоровых артериях повышение экспрессии LXR в зоне сильного потока оказывает антиатерогенное действие .
Важную роль в метаболизме холестерина и стероидов играет рецептор-«мусорщик» SR-BI (рис. 4). Он был обнаружен в 1996 году как рецептор для ЛПВП . В печени SR-BI отвечает за избирательный захват холестерина из ЛПВП. В надпочечниках SR-BI опосредует избирательный захват этерифицированного холестерина из ЛПВП, который необходим для синтеза глюкокортикоидов. В макрофагах SR-BI связывает холестерин, что является первым этапом в обратном транспорте холестерина. SR-BI также захватывает холестерин из плазмы и опосредует его прямой выход в кишечник .
Выведение холестерина из организма
Классический путь выведения холестерина: транспорт холестерина с периферии в печень (ЛПВП), захват клетками печени (SR-BI), экскреция в желчь и выведение через кишечник, где большая часть холестерина возвращается в кровь .
Основная функция ЛПВП - обратный транспорт холестерина в печень. Плазменные ЛПВП являются результатом комплекса различных метаболических событий. Состав ЛПВП очень различается по плотности, физико-химическим свойствам и биологической активности. Это сферические или дисковидные образования. Дисковидные ЛПВП в основном состоят из апопротеина A-I с вложенным слоем фосфолипидов и свободного холестерина. Сферические ЛПВП больше и дополнительно содержат гидрофобное ядро из эфиров холестерина и небольшого количества триглицеридов.
При метаболическом синдроме активируется обмен триглицеридов и эфиров холестерина между ЛПВП и триглицерид-богатыми липопротеинами. В результате содержание триглицеридов в ЛПВП повышается, а холестерина снижается (т.е. холестерин не выводится из организма) . Отсутствие ЛПВП у людей встречается при болезни Tangier, главные клинические проявления которой - увеличенные оранжевые миндалины, роговичная дуга, инфильтрация костного мозга и мукозного слоя кишечника .
Если коротко обобщить, то страшен не сам холестерин, который является необходимым компонентом, обеспечивающим нормальную структуру клеточных мембран и транспорт липидов в крови, а кроме того он является сырьем для производства стероидных гормонов. Метаболические расстройства же проявляются при нарушении баланса ЛПНП и ЛПВП , что отражает нарушение системы транспорта липопротеинов, включающей работу печени, образование желчи и участие макрофагов. Поэтому любые заболевания печени, а также аутоиммунные процессы могут вызвать развитие атеросклероза даже при вегетарианской диете. Если мы вернемся к изначальным опытам Н.А. Аничкова по кормлению кроликов пищей, богатой холестерином, то увидим, что холестерин не встречается в естественном рационе кроликов и поэтому, как яд, нарушает работу печени, вызывает сильное воспаление сосудов и, как следствие, образование бляшек.
Восстановление этого баланса искусственным путем (например, на молекулярном уровне с использованием наночастиц) когда-нибудь станет основным способом лечения атеросклероза (см. «Наночастицами - по „плохому“ холестерину! » ). - Ред.
Литература
- Anitschkow N. and Chalatow S. (1983). Classics in arteriosclerosis research: On experimental cholesterin steatosis and its significance in the origin of some pathological processes by N. Anitschkow and S. Chalatow, translated by Mary Z. Pelias, 1913 . Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 3 , 178-182;
- Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза. Превентивная кардиология. М.: «Медицина», 1977. - 260–321 с.;
- Cox R.A. and Garcia-Palmieri M.R. Cholesterol, triglycerides, and associated lipoproteins. Clinical methods: the history, physical, and laboratory examinations (3rd Edition). Boston: Butter-worths, 1990. - 153–160 p.;
- Grundy S.M. (1978). Cholesterol metabolism in man . West. J. Med. 128 , 13–25;
- Википедия: «Липопротеины »;
- Wójcicka G., Jamroz-Wisniewska A., Horoszewicz K., Beltowski J. (2007). Liver X receptors (LXRs). Part I: Structure, function, regulation of activity, and role in lipid metabolism . Postepy Hig. Med. Dosw. 61 , 736–759;
- Calkin A. and Tontonoz P. (2010). Liver X Receptor signaling pathways and atherosclerosis . Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30 , 1513–1518;
- S. Acton, A. Rigotti, K. T. Landschulz, S. Xu, H. H. Hobbs, M. Krieger. (1996). Identification of Scavenger Receptor SR-BI as a High Density Lipoprotein Receptor . Science . 271 , 518-520;
- Vrins C.L.J. (2010). From blood to gut: Direct secretion of cholesterol via transintestinal cholesterol efflux . World J. Gastroenterol. 16 , 5953–5957;
- Van der Velde A.E. (2010). Reverse cholesterol transport: From classical view to new insights . World J. Gastroenterol. 16 , 5908–5915;
- Wilfried Le Goff, Maryse Guerin, M.John Chapman. (2004). Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia . Pharmacology & Therapeutics . 101 , 17-38;
В кровотоке переносчиками липидов являются липопротеины. Они состоят из липидного ядра, окруженного растворимыми фосфолипидами и свободным холестерином, а также апопротеинами, которые отвечают за направление липопротеинов к специфическим органам и тканевым рецепторам. Известно пять основных классов липопротеинов, различающихся по плотности, липидному составу и аполипопротеинам (табл. 5.1).
Рис. 5.7 дает характеристику основных путей метаболизма циркулирующих липопротеинов. Жиры, поступившие с пищей, включаются в цикл, известный как экзогенный путь. Пищевые холестерин и триглицериды всасываются в кишечнике, включаются в хиломикроны клетками кишечного эпителия и транспортируются через лимфатические протоки в венозную систему. Эти большие, богатые триглицеридами частицы гидроли-зируются ферментом липопротеинлипазой, которая высвобождает жирные кислоты, захватываемые периферическими тканями, такими как жировая и мышечная. Образующиеся остатки хиломикронов состоят преимущественно из холестерина. Эти остатки поглощаются печенью, которая затем выделяет липиды в виде свободного холестерина либо желчных кислот обратно в кишечник.
Эндогенный путь начинается с того, что липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) высвобождаются из печени в кровоток. Хотя основным липидным компонентом ЛОНП являются триглицериды, содержащие мало холестерина, основная часть холестерина поступает из печени в кровь именно в составе ЛОНП.
Рис. 5.7. Обзор системы транспорта липопротеинов. Экзогенный путь: в желудочно-кишечном тракте пищевые жиры включаются в хиломикроны и через лимфатическую систему попадают в циркулирующую кровь. Свободные жирные кислоты (СЖК) поглощаются периферическими клетками (например, жировой и мышечной тканью); остатки (ремнанты) липопротеинов возвращаются в печень, где их холестериновая составляющая может транспортироваться обратно в ЖК тракт или использоваться в других метаболических процессах. Эндогенный путь: в печени синтезируются и поступают в кровь богатые триглицеридами липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), и их СЖК поглощаются и накапливаются в периферических жировых клетках и мышцах. Образующиеся в результате липопротеины промежуточной плотности (ЛПП) превращаются в липопротеины низкой плотности, основной циркулирующий липопротеин, осуществляющий транспорт холестерина. Большая часть ЛНП захватывается печенью и другими периферическими клетками путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Обратный транспорт холестерина, освобождаемого периферическими клетками, осуществляется липопротеинами высокой плотности (ЛВП), которые превращаются в ЛПП под действием циркулирующей лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) и, наконец, возвращаются в печень. (Модифицировано из Brown MS, Goldstein JL. The hyperlipoproteinemias and other disorders of lipid metabolism. In: Wilson JE, et al., eds. Harrisons principles of internal medicine. 12th ed. New York: McGraw Hill, 1991:1816.)
Липопротеинлипаза мышечных клеток и жировой ткани отщепляет от ЛОНП свободные жирные кислоты, которые проникают в клетки, а циркулирующий остаток липопротеина, называемый ремнантным липопротеином промежуточной плотности (ЛПП), содержит в основном эфиры холестерина. Дальнейшие преобразования, которым ЛПП подвергается в крови, ведут к появлению богатых холестерином частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Приблизительно 75% циркулирующих ЛНП захватываются печенью и внепеченочными клетками благодаря наличию ЛНП-рецепторов. Остаток подвергается деградации отличными от классического ЛНП-рецепторного пути способами, в основном посредством моноцитарных клеток-мусорщиков.
Считается, что холестерин, поступающий в кровь из периферических тканей, транспортируется липопротеинами высокой плотности (ЛВП) в печень, где он вновь включается в липопротеины или секретируется в желчь (путь, включающий ЛПП и ЛНП, называется обратным транспортом холестерина). Таким образом, ЛВП, видимо, играет защитную роль в отношении отложения липидов в атеросклеротических бляшках. В крупных эпидемиологических исследованиях уровень циркулирующего ЛВП обратно коррелирует с развитием атеросклероза. Поэтому ЛВП часто называют хорошим холестерином в противоположность плохому холестерину ЛНП.
Семьдесят процентов холестерина плазмы транспортируется в виде ЛНП, и повышенный уровень ЛНП тесно коррелирует с развитием атеросклероза. В конце 1970-х гг. докторами Брауном и Гольдштейном была продемонстрирована центральная роль рецептора ЛНП в доставке холестерина к тканям и его клиренсе из кровотока. Экспрессия рецепторов ЛНП регулируется механизмом отрицательной обратной связи: нормальный или высокий уровень внутриклеточного холестерина подавляет экспрессию рецептора ЛНП на уровне транскрипции, в то время как снижение внутриклеточного холестерина повышает экспрессию рецептора с последующим увеличением захвата ЛНП клеткой. Пациенты с генетическими дефектами рецептора ЛНП (обычно гетерозиготы с одним нормальным и одним дефектным геном, кодирующим рецептор) не могут эффективно удалять ЛНП из кровотока, что приводит к высокому уровню ЛНП в плазме и склонности к преждевременному развитию атеросклероза. Это состояние называется семейной гиперхолестеринемией. Гомозиготы с полным отсутствием рецепторов ЛНП встречаются редко, но у этих людей миокарда может развиваться уже в первое десятилетие жизни.
Недавно на основании различий в плотности и плавучести были идентифицированы подклассы ЛНП. Лица с более мелкими и плотными частицами ЛНП (свойство, определяемое как генетическими, так и внешними факторами) подвержены более высокому риску инфаркта миокарда, чем обладатели менее плотных разновидностей. Пока остается неясным, почему более плотные частицы ЛНП сопряжены с большим риском, однако это может быть связано с большей подверженностью плотных частиц окислению, ключевому моменту атерогенеза, о чем будет сказано ниже.
Возрастает число свидетельств того, что триглицериды сыворотки, в основном транспортирующиеся в составе ЛОНП и ЛПП, могут также играть важную роль в развитии атеросклеротических поражений. Пока не ясно, является ли это их прямым действием или объясняется тем, что уровень триглицеридов обычно находится в обратном соотношении с уровнем ЛВП. , начинающийся во взрослом возрасте, является одним из частых клинических состояний, ассоциированных с гипертриглицеридемией и низким уровнем ЛВП, а часто - и с ожирением и артериальной гипертензией. Этот набор факторов риска, который может быть связан с инсулинорезистентностью (обсуждается в главе 13), особенно атерогенен.
Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности .
Липопротеины высокой плотности
Общая характеристика
- образуются в печени de novo , в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника ,
- в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС),
- основным апобелком является апо А1 , содержат апоЕ и апоСII .
Функция
- Транспорт свободного ХС от тканей к печени.
- Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.
Метаболизм
1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный или первичный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови.
2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП 3 (условно его можно назвать "зрелый"). В этом превращении главным является то, что ЛПВП
- забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков,
- взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки,
- тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин . В обмен ЛПВП 3 отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция , см п.4).
4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП.
Реакция этерификации холестерола
при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы
5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП 3 , преобразуется в ЛПВП 2 (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события:
- взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами,
- ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм.
Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются .
Транспорт холестерола и его эфиров в организме
(цифры соответствуют пунктам метаболизма ЛПВП по тексту)
Липопротеины низкой плотности
Общая характеристика
- образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,
- в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов),
- основным апобелком является апоВ-100,
- нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,
- самые атерогенные.
Функция
1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его
- для реакций синтеза половых гормонов (половые железы ), глюкокортикоидов и минералокортикоидов (кора надпочечников ),
- для превращения в холекальциферол (кожа ),
- для образования желчных кислот (печень ),
- для выведения в составе желчи (печень ).
2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек , в клетки костного мозга , в клетки роговицы глаз , в нейроциты , в базофилы аденогипофиза .
Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды . Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП , которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола.
Особенностью клеток, поглощающих ЛПНП, является наличие лизосомальных кислых гидролаз , расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет.
Иллюстрацией значимости транспорта ПНЖК в указанные клетки служит ингибирование салицилатами фермента циклооксигеназы, образующей эйкозаноиды из ПНЖК. Салицилаты успешно применяются в кардиологии для подавления синтеза тромбоксанов и снижения тромбообразования, при лихорадке , как жаропонижающее средство за счет расслабления гладких мышц сосудов кожи и повышения теплоотдачи. Однако одним из побочных эффектов тех же салицилатов является подавление синтеза простагландинов в почках и снижение почечного кровобращения.
Также в мембраны всех клеток, как сказано выше (см "Метаболизм ЛПВП"), ПНЖК могут переходить в составе фосфолипидов от оболочки ЛПВП.
Метаболизм
1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.
2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.
3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.
- ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран ,
- излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП,
- принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов .
- при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция),
Синтез олеата холестерола при участии
ацил-SKoA-холестерол-ацилтрансферазы
На количество апоВ-100 -рецепторов влияют гормоны:
- инсулин, тиреоидные и половые гормоны стимулируют синтез этих рецепторов,
- глюкокортикоиды уменьшают их количество.
СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА
Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Этот холестерин - эндогенный. Происходит постоянный транспорт холестерина из печени в ткани. Для построения мембран используется также пищевой (экзогенный) холестерин. Ключевой фермент биосинтеза холестерина - ГМГ-редуктаза (бета-гидрокси, бета-метил, глутарил-КоА редуктаза). Этот фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи конечным продуктом - холестерином.
ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА.
Пищевой холестерин транспортируется хиломикронами и попадает в печень. Поэтому печень является для тканей источником и пищевого холестерина (попавшего туда в составе хиломикронов), и эндогенного холестерина.
В печени синтезируются и затем попадают в кровь ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности (состоят на 75% из холестерина), а также ЛНП - липопротеины низкой плотности(в их составе есть апобелок апоВ 100 .
Почти во всех клетках имеются рецепторы для апоВ 100 . Поэтому ЛНП фиксируются на поверхности клеток. При этом наблюдается переход холестерина в клеточные мембраны. Поэтому ЛНП способны снабжать холестерином клетки тканей.
Помимо этого, происходит и освобождение холестерина из тканей и транспорт его в печень. Транспортируют холестерин из тканей в печень липопротеины высокой плотности (ЛВП). Они содержат очень мало липидов и много белка. Синтез ЛВП протекает в печени. Частицы ЛВП имеют форму диска, и в их составе находятся апобелки апоА, апоС и апоЕ . В кровеносном русле к ЛНП присоединяется белок-фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) (смотрите рисунок).
АпоС и апоЕ могут переходить от ЛВП на хиломикроны или ЛОНП. Поэтому ЛВП являются донорами апоЕ и апоС. АпоА является активатором ЛХАТ.
ЛХАТ катализирует следующую реакцию:
 |
Это реакция переноса жирной кислоты из положения R 2 на холестерин.
Реакция является очень важной, потому что образующийся эфир холестерина является очень гидрофобным веществом и сразу переходит в ядро ЛВП - так при контакте с мембранами клеток ЛВП удаляют из них избыток холестерина. Дальше ЛВП идут в печень, там разрушаются, и избыток холестерина удаляется из организма.
Нарушение соотношения между количеством ЛНП, ЛОНП и ЛВП может вызывать задержку холестерина в тканях. Это приводит к атеросклерозу. Поэтому ЛНП называют атерогенными липопротеинами, а ЛВП - антиатерогенными липопротеинами. При наследственном дефиците ЛВП наблюдаются ранние формы атеросклероза.
