Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Важно заметить, что перфорация кишки — редкое осложнение GIST

Опубликовано: 21 мая 2015 в 16:14

GIST являет собой определенный тип опухолей, которые появляются в желудочно-кишечном тракте и наделены особым клиническим развитием. Как правило, среди стромальных (гастроинтестинальных) опухолей желудка преобладают злокачественные, метастазирующие гематогенным образом. Их способность развиваться поражает. Они могут образоваться на любом участке пищеварительного тракта. Вероятность образования ГИСТ-опухоли в желудке больше всего и составляет шестьдесят процентов от общих показателей. Её можно сравнить со своеобразным узлом, что образовывается в просвете органа.

Симптоматика стромальных опухолей желудка

Симптоматика у этих новообразований практически отсутствует, что не дает возможности в нужное время выявить их и предотвратить дальнейшее образование. Человек, имеющий GIST, может и не подозревать об этом даже в тот момент, когда гастроинтестинальная опухоль желудка достигает значительных размеров.

Зачастую человек узнает об этой опасной болезни, обратившись к доктору с жалобами на ощущение дискомфорта в области живота, временной тошноты, быстрого похудения и утомляемости.

Выявленная стромальная опухоль представлена в виде узла. Над узлом, который расположенный на слизистой оболочке в скором времени появляются язвочки, которые способны спровоцировать кровотечение разных масштабов.

Диагностика гастроинтестинальной опухоли желудка

Более двадцати процентов ГИСТ обнаруживаются в результате проведения обследований желудка. При диагностике стромальной гастроинтестинальной опухоли обязательным процессом является тонкоигольная биопсия для того что бы в ближайшее время можно было провести гистологический, иммуногистохимический и молекулярногенетический анализы. После того как было обнаружено новообразование схожее с данным потребуется проведение компьютерной томографии всей полости брюшной. После проведения данных анализов появляется возможность установления того относится образованная опухоль желудка к GIST или нет.

Как проходит лечение GIST

На сегодняшний день самым оптимальным и действенным методом борьбы с стромальной опухолью обязательным процессом является тонкоигольная биопсия для того что бы в ближайшее является хирургическое вмешательство. Во время проведения операции задачей хирурга является максимально полное удаление образовавшегося узла. Человек, который перенес радикальную операцию по удалению узла, наблюдается докторами на протяжении нескольких лет, за которые обязан дважды в год проходить обследования.

В случаях образования стромальной опухоли желудка, от которой можно избавиться, избежав операции можно прибегнуть к помощи консервативных способов лечения данной проблемы. Лечение может быть проведено с помощью химиотерапевтических препаратов. Так же разрабатывается комплекс лечения, который в скором времени сможет давать лучшие результаты по лечению гастроинтестинальной онкологии, нежели оперирование или препараты. В данном комплексе будет предусмотрено на хирургическое вмешательство так и прием препаратов.

Лечение для каждого случая образования ГИСТ подбирается индивидуально с учетом многих факторов. В случаях образования стромальной опухоли желудка и достижения ею размеров до двух сантиметров пациент обязан дважды в год проходить эндоскопическое обследование. Если же опухоль имеет размеры, превышающие два сантиметра, то в таких случаях требуется оперативное хирургическое вмешательство.

Резекция, которая проводится на тканях желудка, что являются здоровыми. В этом процессе учитывается определенный отступ в размере двух сантиметров от краев пораженных участков. Гастрэктомия предусмотрена для удаление гастроинтестинальных стромальных опухолей больших размеров.

Следовательно, для того что бы обезопасить себя от возникновения GIST необходимо регулярно обследоваться и бережно относиться к своему здоровью. После удаления стромальной опухоли желудка не стоит пренебрегать рекомендациями докторов и посещать медицинское учреждение в указанные сроки.

Опухолевидные образования могут сформироваться практически в любой части тела. Кроме того, даже в одном органе могут иметься образования, различные по своей структуре, размеру и типу. Каждое из них имеет свои особенности и методы лечения. Кроме того, именно от этого зависит прогноз патологии. Согласно классификации, отдельно выделяются GIST образования. Практически в 62% случаев они локализуются в желудке. Более редким является локализация в толстой кишке. А вот в пищеводе и в прямой кишке такие опухоли появляются только в 5-7% случаев. Таким образом, именно желудок является типичным местом расположения подобных образований.

Желудок является основным местом разрастания ГИСТ опухоли

Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка по статистике выявляется только в 1% случаев диагностики злокачественных образований. В то же время при наличии сарком практически 80% составляют именно GIST. Доказано, что в последнее время частота выявления данной формы значительно выросла.

По своему строению подобные образования схожи с гладкомышечными. Они могут быть спутаны с такими патологиями, как лейомиома, лейомиосаркома или шванома. В то же время подобные образования отличаются выраженными особенностями, выявляемыми в ходе иммуногистохимического анализа. Именно на основании этого их выделили в отдельную группу.

Важно: все опухоли типа GIST являются злокачественными и очень часто метастазирующими, причем гематогенным путем.

ГИСТ опухоль распространяется по организму через кровь

Злокачественность опухоли напрямую связана с локализацией патологического процесса. Также значение имеет размер опухоли, митотическая активность. Таким образом, образования с размером до пяти сантиметров обладают минимальной злокачественностью, тогда как образование, размер которого превышает десять сантиметров, очень быстро становится причиной метастазирования.

Отдельно важно рассмотреть особенности распространения метастазов по организму при наличии раковой опухоли желудка. В большинстве случаев метастазы выявляются в печени. Здесь они образуются в 62% случаев. В два раза реже выявляются образования в брюшном покрове. В кости и легкие патология метастазирует в 5% случаев. Столь же часто выявляется наличие узлов в лимфоузлах. Именно за счет последнего при данной патологии удается добиться излечения независимо от размера образования, так как лимфатические узлы поражаются крайне редко. При поражении желудка GIST опухоли представляют собой подслизистый узел, растущий внутрь органа.

Причины патологии

Точной причины патологии на сегодня нет. Ученые всего мира постоянно проводят исследования в данном направлении, но определенных результатов пока нет. Считается, что важное значение имеет наследственная предрасположенность. При этом наблюдается изменение в структуре клеток желудка. По ряду сопутствующих факторов в один момент наблюдается резкий рост этих измененных клеток, что и приводит к образованию опухоли.

Существует генетическая предрасположенность к развитию ГИСТ опухоли в желудке

В качестве провоцирующих факторов могут выступать длительное воздействие раздражающих факторов, наличие предраковых патологий, выраженные нарушения иммунной системы. Также немаловажное значение имеет образ жизни, особенности питания, частота стрессов и так далее.

Симптоматика патологии

Как и в любом другом случае, определенной симптоматики на самой ранней стадии патологии нет. Выявить ее сразу, как только опухоль начала формироваться, просто невозможно. Но важно подчеркнуть то, что нередко патология остается незамеченной даже после того, как размеры образования достигнут высоких показателей. Особенно часто отклонения выявляются только тогда, когда пациент обращается к врачу по иной причине, в связи с чем назначается ФГДС.

Но все же не исключены и некоторые симптомы, указывающие на отклонения в желудке. Злокачественная опухоль может проявлять себя тошнотой, болью слабой силы, но постоянной. Особенно характерно то, что ГИСТ опухоль желудка всегда сопровождается слабостью, снижением работоспособности, потерей веса.

Развитие ГИСТ опухоли сопровождается постоянной ноющей болью в желудке

Если у пациента наблюдается слабость, снижение веса при условии сохранения привычного режима питания, следует пройти обследование для исключения новообразований.

Помимо перечисленного, при развитии опухоли на стенке желудка может образовываться язва. Достаточно часто она еще на ранней стадии развития начинает кровоточить. В результате этого у больного развивается анемия. Кроме того, такое состояние требует госпитализации, так как является угрозой для жизни.

Таким образом, можно сделать вывод, что патология не отличается характерной симптоматикой. Кроме того, практически все перечисленные симптомы могут присутствовать и при иных отклонениях в работе ЖКТ. Именно по этой причине в большинстве случаев ее выявляют случайно. Опасность такой ситуации в том, что зачастую происходит это тогда, когда образование уже достигло немалых размеров и дало метастазы. Все это существенно затрудняет лечение и снижает вероятность полного излечения.

При раковой опухли в желудке у пациента отмечается анемия

Диагностика заболевания

Согласно статистическим данным, практически каждая пятая опухоль выявляется случайно в ходе рентгеноскопии и ФГДС. В остальных случаях пациенты обращаются к врачам именно по причине наличие жалоб, связанных с ростом образования. В данной ситуации необходимо провести полноценное обследование. В первую очередь, назначается биопсия с максимально тонкой иглой. Полученный материал отправляется не только на гистологический анализ, но и на молекулярногенетический. Кроме того, показательным может оказаться иммуногистохимический анализ.

При подозрении именно на GIST опухоль необходимо провести рентгеноскопию с применением контрастного вещества. При этом рекомендовано применять именно внутривенно вводимые препараты. Объясняется это следующим образом. В злокачественной опухоли очень много кровеносных сосудов и они легко выявляются при данном исследовании.

Окончательный диагноз выставляется только после проведения лабораторных исследований тканей, полученных в ходе биопсии.

Диагностика заболевания проводится при помощи биопсии

Способы лечения

Основной метод лечения локализованных образований, это удаление их вместе с захватом окружающих тканей. Эффективность подобной методики напрямую зависит от того, где именно располагается образование, какие оно имеет размеры, как себя проявляет и имеются ли метастазы. Кроме того, значение имеет и то, будут ли применяться иные методы лечения патологии после выполненной операции.

В любом случае, если поражен желудочный тракт, операцию рекомендуется сделать как можно быстрее. При этом ее методика и техника определяются сугубо индивидуально, как и тактика последующего лечения. Таким образом, рекомендуется придерживаться следующих правил:

• При наличии опухоли, размер которой не превышает двух сантиметров, назначается симптоматическое лечение с постоянным контролем за состоянием образования. Операция не выполняется по причине того, что в ходе нее нередко клетки опухоли разносятся по брюшной полости, что повышает вероятность метастазирования.

При значительных размерах опухоли требуется оперативное вмешательство

• Если размеры превышают два сантиметра, операция является обязательной. Исключением является только состояние, при котором вмешательство может принести больше рисков, чем сама опухоль.

В ходе операции удаляется не только образование, но и окружающие ткани в пределах двух сантиметров от нее. Также рекомендуется удалить сальник. Особенно важно не травмировать капсулу опухоли, так как это повышает риск обсеменения тканей. Сразу после удаления проводится полный осмотр брюшной полости и санация.

В том случае, если опухоль расположена в непосредственной близости от сосудов, либо имеется большое количество метастазов, рекомендуется отказаться от операции и подобрать препараты для химиотерапии.

Лечение ГИСТ опухоли включает проведение химиотерапии

После пройденного лечения пациенту подбирается эффективная поддерживавшая терапия и правильное питание. При грамотном подходе рецидивирование наблюдается у каждого десятого пациента. В то же время именно при опухолях данного типа прогноз более благоприятный.

Подробнее о причинах развития рака в желудке вы узнаете из видео:

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Лечение локализованных форм стромальных опухолей
Хирургическое вмешательство считают методом выбора в лечении локализованных форм опухоли. Цель операции - полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей без повреждения псевдокапсулы. Стромальную опухоль необходимо удалять аккуратно, без повреждения ткани, которое может осложниться кровотечением или интраоперационной диссеминацией опухолевых клеток. Подобная диссеминация определяет крайне высокий риск интраперитонеального рецидива заболевания. Основное условие выполнения радикального вмешательства - удаление опухоли в пределах здоровых тканей.

В последнее время в лечении стромальных опухолей все шире применяют лапароскопические технологии. Однако такие вмешательства можно проводить при размерах новообразования менее 2 см и низком риске интраоперационного повреждения псевдокапсулы. В отличие от аденокарциномы желудка метастазы стромальной опухоли в регионарные лимфатические узлы встречаются редко, поэтому лимфодиссекцию не выполняют.

При стромальной опухоли желудка окружающие ткани вовлекаются в процесс крайне редко. При поражении окружающих структур для предотвращения вскрытия псевдокапсулы показано выполнение моноблочной комбинированной резекции. Для уменьшения частоты комбинированных резекций применяют неоадъювантную терапию.

Лечение распространённых форм стромальных опухолей
Метастазирование желудочных опухолей такого типа, как правило, ограничивается брюшной полостью (диссеминация по брюшине) или поражением печени. Метастазы в лимфатические узлы или отдалённые органы встречаются крайне редко - менее 10%, обычно у пациентов с запущенной стадией процесса. Риск интраперитонеальной диссеминации значительно возрастает при повреждении псевдокапсулы опухоли. Даже при выполнении радикального вмешательства возможно возникновение местного рецидива в зоне удалённой опухоли либо в прилежащих отделах большого сальника. Это, с одной стороны, определяет необходимость резекции большого сальника, а с другой - обязательное срочное морфологическое подтверждение факта удаления опухоли в пределах здоровых тканей.

Хирургический метод остаётся «золотым стандартом» в лечении местнораспространённых форм стромальных опухолей желудка. Отдалённые результаты во многом определяются наличием микроскопической субклинической резидуальной опухоли на момент хирургического лечения. В этих условиях даже радикальное удаление первичной опухоли без повреждения её псевдокапсулы выполняет лишь паллиативную роль профилактики или лечения осложнений с небольшим влиянием на отдалённые результаты. Применение адъювантной терапии достаточно логично.

Другой фактор эффективности такой комбинации - применение адъювантной терапии при небольшом объёме резидуальной опухоли, когда уровень первичной резистентности достаточно низкий.

Одна из основных задач адъювантной терапии - уменьшение размера первичной опухоли в целях сокращения объёма хирургического вмешательства, особенно при массивной опухоли с вовлечением окружающих структур. Важный фактор неоадъювантной терапии - срок её проведения в пределах фиксированного количества курсов или до получения максимального эффекта. Следует отметить, что в серии небольших исследований с неоадъювантным применением иматиниба частота полных регрессий составила лишь 12%, тогда как частичные регрессии встречались наиболее часто - 65% случаев. В настоящее время проводят большое проспективное исследование применения иматиниба в неоадъювантном режиме в целях определения непосредственных и отдалённых результатов.

ПРОГНОЗ

Гастроинтестинальные стромальные опухоли, основываясь на отдалённых результатах лечения, можно разделить на доброкачественные и злокачественные.

Низкий риск рецидива заболевания при низкой митотической активности отмечают у пациентов с небольшими опухолями. Хороший прогноз заболевания даже при опухолях более 10 см с низким митотическим индексом: прогрессирование заболевания установлено лишь у 12% пациентов в срок более 5 лет после радикального лечения. Считают, что стромальные опухоли желудка протекают более благоприятно, нежели других локализаций.

Митотический индекс - основной прогностический маркёр стромальной опухоли желудка. Однако материала предоперационной биопсии недостаточно для дооперационного определения прогноза. По этой причине хирургическое удаление первичной опухоли показано всем пациентам, способным перенести операцию. Средняя продолжительность жизни после диагностики отдалённых метастазов составляет 18-24 мес, но благодаря применению неоадъювантной терапии иматинибом прогноз значительно улучшился.

М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов

В последние 20 лет выделен особый тип стромальных опухолей ЖКТ, имеющих веретеноклеточное строение и своеобразное клиническое течение. Эти опухоли получили название гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО - gastrointestinal stromal tumors - GIST). Хотя ГИСО составляют всего около 1 % новообразований ЖКТ, они являются самыми частыми мезенхимальными опухолями этой локализации. Несмотря на относительно низкую заболеваемость ГИСО, вопросы их диагностики и лечения остаются актуальными в современной онкологии.

Независимо от размеров и гистологических параметров все ГИСО являются потенциально злокачественными, так как их биологическое поведение зачастую непредсказуемо. В последние годы в диагностике, лечении ГИСО произошли существенные изменения. Применение в лечении пациентов с такими распространенными формами ГИСО, как метастатические или неоперабельные, таргетного препарата иматиниб (гливек) привело к значительному улучшению прогноза.

До 80-х годов ХХ века предполагалось, что большинство веретеноклеточных опухолей ЖКТ возникают из гладкой мускулатуры, и это определяло их первичный диагноз - лейомиобластома, лейомиома, лейомиосаркома. Впоследствии их гистогенез был уточнен при использовании электронной микроскопии и иммуногистохимических методов исследования, позволивших установить сочетание гладкомышечной и невральной направленности дифференцировки опухолевых клеток. Эти клетки являются аналогами возбудимых интерстициальных клеток Кахаля (ИКК) (interstitial cells of Cajal) ЖКТ. ИКК обладают электрической активностью (рacemaker) и объединяют гладкомышечные клетки с периферической нервной системой, участвуя в регуляции перистальтики стенки ЖКТ. В 1983 г. Mazur и Clark для обозначения опухолей,

клетки которых обладают свойствами интерстициальных клеток Кахаля, предложили термин «стромальная опухоль». Более полное понимание гистогенеза стромальных опухолей ЖКТ стало возможно в 1998 г. в связи с открытием сверхэкспрессии онкобелка KIT (CD117) в большинстве составляющих ГИСО клеток. Онкобелок KIT - трансмембранный рецептор тирозинкиназы, определяющий дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток в ИКК. Его экспрессия оказалась очень специфичной для ИКК. Клеточная пролиферация, адгезия, дифференцировка и туморогенез в ГИСО в большинстве случаев связаны с активацией онкогена с-KIT. В экспериментах при внесении мутированного с-KIT в геном мыши у последней развивались ГИСО.

Молекулярными событиями, приводящими к развитию опухоли, являются активирующие опухолеродные мутации генов, экспрессирующих онкобелки KIT и PDGFRa (рецептор фактора роста тромбоцитов-α), относящиеся к группе тирозинкиназ. Большинство ГИСО несут в себе ЮТ-мутации, но около 30% имеют активационные мутации в гене, кодирующем выработку PDGFRa, что определяет двоякий механизм запуска туморогенеза в ГИСО: посредством гиперэкспрессии KIT и (или) PDGFRa. Однако в механизмах опухолевой прогрессии ГИСО участвуют и другие, пока не идентифицированные молекулярные и цитогенетические мутации.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота заболеваемости ГИСО составляет 15-20 случаев на 1 млн в год. ГИСО встречается у пациентов в достаточно широком возрастном диапазоне (возрастная медиана - 55-65 лет), однако пик заболеваемости приходится на 6-ю декаду жизни, а менее 10 % опухолей развиваются в возрасте до 40 лет. ГИСО несколько чаще преобладают у мужчин.

Наиболее частая локализация опухолей - желудок (60-70 %), далее следуют тонкая кишка (20-30 %), прямая или ободочная кишка (5 %) пищевод (<5 %). Сообщается о первичных ГИСО сальника и брыжейки кишечника. Очень редко эктопические ГИСО могут обнаруживаться и вне ЖКТ, например у мужчин в предстательной железе. Опухоль ЖКТ может доходить до малого таза и диагностироваться при гинекологическом или ректальном осмотре.

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ

На момент диагностики размеры первичной опухоли могут быть диаметром от 1 до 35 см и более, что определяет достаточно широкий спектр клинических симптомов. При ГИСО могут наблюдаться местные симптомы, обусловленные особенностями локализации опухоли. К таким симптомам относятся: чувство быстрого насыщения, вздутие живота, желудочно-кишечные кровотечения или повышенная утомляемость вследствие анемии. У некоторых пациентов могут отмечаться тошнота, рвота, боли, потеря массы тела, а иногда при пальпации можно обнаружить опухоль. Могут быть и кожные проявления - сыпь, которая проходит, как только удаляют опухоль. Однако чаще течение асимптоматичное или неспецифическое.

Достаточно часто ГИСО желудка выявляется как случайная находка при эндоскопии, лапароскопии или КТ, диспансерном обследовании, хирургическом вмешательстве по поводу другого заболевания или на аутопсии. По разным данным, случайное выявление ГИСО желудка отмечается в 17,7 % случаев.

Согласно M. Miettinen и соавт. (2005), проанализировавших более 1700 случаев с ГИСО желудка, у 54,4 % больных были выявлены симптомы желудочно-кишечного кровотечения, постгеморрагическая анемия или мелена, что определялось глубоким изъязвлением опухоли. Реже (16,8 %) отмечались боли в верхнем этаже брюшной полости, тогда как симптомы острого живота выявлялись лишь в 1,7 % случаев. Средняя продолжительность симптоматики до установления диагноза составляла 4-6 мес.

Для ГИСО ЖКТ характерна триада Carney (1977) в виде сочетания экстраадренальной параганглиомы, хондром легких и самой ГИСО.

Опухоль в основном поражает подслизистую оболочку, распространяясь в стенку ЖКТ. Возможно изъязвление слизистой оболочки. Крупные опухоли обычно выбухают в просвет или в сторону серозной оболочки (рис. 20.1). Ткань опухоли в основном рыхлая, мягкая, редко - саркоматозного вида, на разрезе светло-коричневого, серого или розоватого цвета. Границы мелких опухолей отчетливые. Опухоли крупных размеров зачастую обладают инфильтрирующим ростом. В преобладающем большинстве крупных опухолей наблюдаются центральный некроз и кистозные полости с кровоизлияниями.

Такие опухоли ошибочно могут быть приняты за кисту поджелудочной железы и забрюшинную

Большинство ГИСО имеют достаточно характерную гистологическую картину. Поражения состоят из веретенообразных и эпителиоидных клеток, в связи с чем выделяются веретеноклеточный и эпителиоидный типы (рис. 20.2 и 20.3). Веретенообразную форму клеток имеют

около 70 % ГИСО, эпителиоидную морфологию - 20 %. В остальных случаях опухоль представлена смесью из веретенообразных и эпителиоидных клеток.

В большинстве опухолей преобладают веретенообразные клетки, образующие завитки или короткие пучки. Ядра клеток овальные, мономорфные, часто имеют везикулярный хроматин. Цитоплазма относительно бледная, с неясными контурами. Напротив, эпителиоподобные опухолевые клетки - полигонально-округлые, диаметром 15-25 мкм, с более отчетливыми клеточными границами и светлой слабоэозинофильной или оптически пустой светлой цитоплазмой. Ядра без атипии, светлые, овально-округлой формы, иногда располагаются эксцентрично. Клетки опухоли разделены на дольки

Рис. 20.1. Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка

Рис. 20.2. Веретеноклеточно-пуч- Рис. 20.3. Интенсивная экспресковый тип. Микропрепарат сия антигена c-kit (CD 117). Имму-

ногистохимический микропрепарат

тонкими прослойками соединительной ткани, придающими им гнездную архитектуру. Данный тип опухолей ранее называли лейомиобластомой.

В большинстве ГИСО наблюдается незначительный ядерный полиморфизм и очень редко определяются явно атипичные клетки. В последнем случае необходим дифференциальный диагноз с лейомиосаркомой.

В ГИСО могут встречаться ослизнение, параганглио- и карциноидоподобные структуры. В небольшом количестве опухолей могут выявляться отчетливые ядерные палисады, встречающиеся в опухолях оболочек периферических нервов. Однако указанные морфологические особенности не имеют какого-либо прогностического значения. К проявлениям патоморфоза опухоли после лечения иманитибом (гливеком) относятся: очаги некроза, кровоизлияния и миксоидная дегенерация. По материалу небольшого фрагмента ткани затруднительно установить правильный диагноз, поскольку опухоль может иметь различную гистологическую структуру, а картина - изменяться на фоне терапии.

Учитывая достаточно широкий спектр морфологических характеристик, ГИСО следует дифференцировать с мезенхимальными, нейроэндокринными, нейрогенными опухолями брюшной полости: истинными лейомиосаркомами и лейомиомами, гломусной опухолью, шванномами (опухоли оболочек периферических нервов), злокачественной меланомой, фиброматозом. От лейомиомы ГИСО отличаются большей клеточностью. Гломусная опухоль ЖКТ обладает позитивностью к виментину и негативна к гладкомышечным маркерам, для шванномы характерны ослизнение, тонкие, веретенообразные клетки (так называемое тонкое веретено).

Иммуногистохимическая диагностика

Более 95 % ГИСО экспрессируют KIT, что позволяет на сегодняшний день рассматривать его как универсальный маркер данного типа опухоли. Для точного диагноза и принятия терапевтического решения необходимо иммуногистохимическое исследование для выявления экспрессии онкобелка KIT (CD117). Окраска на CD117 при ГИСО может быть очаговой и (или) диффузной. В большинстве случаев определяется четкое окрашивание клеточной мембраны и (или) цитоплазмы. Окрашенные структуры в клетке могут иметь точечно-глыбчатую структуру (dot-like). Характер окраски на CD117

может варьировать в самой опухоли, а также изменяться после терапии.

Следует отметить, что кроме ИКК в норме в ЖКТ CD117/KIT всегда экспрессируют тучные клетки, что может служить положительным контролем при иммуногистохимическом исследовании. Кроме ГИСО, СD117 могут экспрессировать тучно-клеточные лейкозы, глиобластомы, мелкоклеточный рак легких. Примечательно, что меланомы глаза, также экспрессируя СD117, метастазируют в печень, минуя легкие, и также лечатся гливеком.

Для диагностики ГИСО применяются и другие иммуногистохимические маркеры, которые, однако, по специфичности уступают CD117. Дополнительные маркеры включают: CD34 - антиген гемопоэтических клеток-предшественников и эндотелия сосудов (чувствительность 60-80 %), гладкомышечный актин (чувствительность - 35 %), S-100 (чувствительность - 10 %) и десмин (чувствительность - 5 %). Для стандартной диагностики ГИСО общепринятым является применение KIT (CD117), CD34 и десмина; последний маркер используется для дифференциальной диагностики c лейомиосаркомами. Следует отметить, что ГИСО желудка всегда экспрессируют CD34, в тонкой кишке этот антиген, как правило, не экспрессируется. При эпителиоидно-клеточном варианте CD117 окрашивается слабо.

Некоторые опухоли, не относящиеся к ГИСО, при технологических дефектах в процессе иммуногистохимической обработки антигена, бывают ложноположительными к CD117. С другой стороны, позитивность к KIT может наблюдаться в метастатической меланоме и сосудистых опухолях. Поэтому всегда при интерпретации иммуногистохимических результатов следует учитывать клиническую картину и морфологические данные.

В 4-5 % случаях опухоли, имеющие клинические и морфологические признаки ГИСО, не дают положительной окраски при реакции с антителами к CD117. Эти опухоли, не экспрессирующие в достаточном для выявления количестве KIT, несут в себе активационные мутации PDGFRa. Поэтому, если все основные характеристики опухоли соответствуют ГИСО, в некоторых случаях диагноз может быть установлен и при негативной реакции на KIT. При наличии опухоли с типичными морфологическими признаками ГИСО, но KIT-отрицательной для подтверждения диагноза в ряде случаев может потребоваться молекулярно-биологическое исследование для определения KIT PDGFRa-мутаций.

Ошибки при диагностике GIST составляют около 6 %. ГИСО ошибочно может диагностироваться как меланома, светлоклеточная саркома, лейомиосаркома, рак, крупноклеточная лимфома, карциноидная и гломическая опухоли, интрадоминальный (тонкокишечный) десмоид, саркома без определенного гистогенеза.

ПРОГНОЗ

Термин «доброкачественная опухоль» при ГИСО неприменим, так как все опухоли независимо от размеров и локализации считаются потенциально злокачественными. Применить универсальные морфологические критерии злокачественности как признаки тканевой, клеточной и ядерной атипии, присущие для злокачественных опухолей другого гистогенеза, при ГИСО не представляется возможным. Безусловно, опухоли при наличии диагностированных метастазов, независимо от гистологическй картины, являются злокачественными и всегда имеют плохой прогноз.

Метастазируют ГИСО в основном гематогенно, и очень редко - лимфогенно. Метастазы наблюдаются главным образом в печени, редко - в лимфатических узлах и почти никогда не выявляются в легких. У некоторых пациентов с распространенной стадией обнаруживают обширные брюшинные отсевы в виде множественных мелких узелков диаметром до 0,5 см с характерной полостью в центре с геморрагическим содержимым.

Более чем у 30 % пациентов к моменту диагностики имеются признаки распространенности в виде интраабдоминальных метастазов и (или) метастазов в печень и опухолевой инфильтрации окружающих органов. В настоящее время критерии клинического стадирования ГИСО еще не разработаны. На практике целесообразно выделение локализованной формы - при отсутствии метастазов и распространенной - при наличии метастазов в печени и диссеминации брюшины.

После проведения проспективных молекулярных исследований с включением в исследуемые группы желудочных и нежелудочных ГИСО, а также анализа результатов лечения первичных и рецидивных опухолей были выделены статистически значимые критерии прогноза течения заболевания. Вероятность метастазирования повышается по мере увеличения размеров опухоли и митотической активности, определяемой при светооптической микроскопии

с окраской гематоксилином и эозином. Дополнительное прогностическое значение имеет определение индекса пролиферативной активности, выявляемого с помощью антител Ki-67. Решающим критерием злокачественности является более 5 митозов в 50 полях зрения в большом поле зрения микроскопа (х400), что коррелирует с внутрибрюшным распространением опухоли и (или) метастазами в печени. Эта корреляция усиливается при увеличении размеров опухоли. Критическими следует считать размеры опухоли >10 см. К сожалению, даже митотические неактивные и относительно мелкие опухоли могут рецидивировать и метастазировать.

К дополнительным гистологическим признакам, которые ассоциируются с агрессивным поведением, относятся инвазия слизистой оболочки, высокая клеточность в опухоли, выраженная атипия клеток и ядер, очаги некрозов и эпителиоидная морфология.

На основании ретроспективного анализа 1765 случаев (Miettinen M. et al., 2005) с учетом размеров опухоли и митотического индекса (табл. 20.1) для определения риска рецидива ГИСО были выделены 4 группы новообразований: очень низкого, низкого, среднего и высокого риска рецидива или степени агрессивности. Опухоли больших размеров с высоким митотическим индексом ассоциируются с максимальным риском, хотя опухоли диаметром >10 см с любым митотическим индексом или опухоли с 10 митозами и более в 50 полях зрения при большом увеличении вне зависимости от размера относят к группе высокого риска.

Таблица 20.1. Прогноз желудочных ГИСО

Первичная локализация опухоли, пол пациента, гистологический вариант, интенсивность экспрессии CD117 не влияют на уровень общей выживаемости. Значение анатомической локализации

продолжает обсуждаться, но считается, что тонкокишечные ГИСО характеризуются более агрессивным поведением, чем желудочные опухоли.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика первичной ГИСО желудка зависит от ее размеров и клинической симптоматики. Стандартным методом для диагностики отдаленных метастазов и определения резектабельности опухолей больших размеров и мониторинга при лечении является КТ органов брюшной полости. КТ с контрастированием позволяет охарактеризовать распространенность и наличие метастазов. Для получения качественного контрастного изображения применяют пероральные или внутривенные контрастные препараты.

На КТ ГИСО выглядит как плотное образование, с повышенной контрастностью, хотя крупные опухоли при наличии некрозов, кровоизлияний или участков распада могут иметь менее гомогенную структуру. ГИСО - хорошо васкуляризированная опухоль с четкими границами, часто - с экзофитным ростом в пределах подслизистого слоя, что может приводить к смещению других органов. Однако ГИСО, несмотря на большие размеры, редко приводят к обструкции ЖКТ.

При диагностике ГИСО обязательно проводят эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, часто - в сочетании с эндоскопическим УЗИ. При больших опухолях с изъязвлением слизистой оболочки желудка выполняют гастробиопсию, позволяющую получить достаточное количество материала для морфологического исследования. При подслизистых образованиях оптимальным является эндоскопическое УЗИ (УЗ-эндоскопия), позволяющее определить точные размеры опухоли и идентифицировать слои ЖКТ, обнаружить кистозные полости, а также установить вовлеченность окружающих структур или лимфатических узлов.

Эхоэндоскопически ГИСО обычно определяется как гипоэхогенные массы, которые возникают в мышечном слое или мышечной пластинке слизистой оболочки. Критериями агрессивного течения ГИСО, по данным эндоскопического УЗИ, являются:

Размеры опухоли >4 см;

Нечеткие внешние контуры опухоли;

Эхогенные включения;

Кистозные полости в опухоли.

Под контролем эндоскопического УЗИ выполняется тонкоигольная биопсия, рассматриваемая как ведущий метод в уточнении диагноза перед хирургической резекцией; она позволяет получить диагностический материал более чем в 75 % случаев.

Ткань ГИСО очень нежная и легко кровоточит при травматизации. Поэтому при подозрении на «стромальную опухоль», если возможно полное ее удаление по данным первичного обследования, проводить биопсию до операции не рекомендуется вследствие высокого риска диссеминации клеток. Исключение - эндоскопическая биопсия, которая не сопряжена с риском интраабдоминального распространения опухоли. Отметим, что зачастую материала предоперационной биопсии бывает недостаточно для дооперационной диагностики. Поэтому хирургическое удаление первичной опухоли рекомендуется выполнять у всех пациентов, способных перенести операцию.

С целью дифференциальной диагностики под контролем эндоскопического УЗИ также может выполняться подслизистая резекция небольших узлов, подозрительных на ГИСО. Однако при полученном ранее морфологическом подтверждении ГИСО эндоскопическая резекция противопоказана, поскольку связана с возможным вовлечением мышечного слоя стенки органа и с высокой вероятностью наличия остаточной опухоли по линии резекции.

Окончательное заключение о злокачественности процесса возможно лишь на основании морфологического исследования полностью удаленного препарата. Производится светооптическая микроскопия с оценкой гистологической структуры опухоли. Но при этом следует заметить, что морфологическое строение опухоли может измениться после терапии. Для исключения других опухолей и подтверждения диагноза обязательно осуществляют иммуногистохимическое исследование. При этом выявление экспрессии онкобелка с-KIT в ГИСО имеет не только диагностическое, но и очень важное терапевтическое значение, так как позволяет обоснованно назначить таргетную терапию.

ЛЕЧЕНИЕ

В качестве терапии 1-й линии у пациентов с локализованной ГИСО применяется оперативное лечение. Однако даже при условии полной резекции опухоли медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 5 лет.

Целью радикального оперативного вмешательства при первичных ГИСО является полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей. ГИСО необходимо удалять аккуратно, без повреждения псевдокапсулы. При травматизации опухоли возможны кровотечение и (или) интраоперационная диссеминация опухолевых клеток. Такая диссеминация определяет крайне высокий риск интраперитонеального рецидива заболевания. Так, по данным исследователей M.D. Anderson Cancer Center (1992), после полного удаления ГИСО желудка, осложнившегося вскрытием псевдокапсулы, отмечается статистически значимое ухудшение выживаемости по сравнению с показателем у пациентов, у которых вмешательство прошло без осложнений.

Вовлечение окружающих структур при ГИСО желудка встречается крайне редко. В случае их вовлечения или если опухоль спаяна с окружающими органами, чтобы избежать вскрытия псевдокапсулы, выполняют моноблочную комбинированную резекцию всего конгломерата в пределах здоровых тканей. При этом непораженные ткани не удаляют.

В отличие от аденокарциномы желудка метастазы в регионарные лимфатические узлы при ГИСО встречаются редко. Поэтому лимфодиссекция рутинно не выполняется, за исключением случаев с явным вовлечением лимфатических узлов.

Некоторые исследователи предлагают выполнять парциальные резекции желудка, однако размер опухоли и ее локализация зачастую требуют более расширенного вмешательства, вплоть до гастрэктомии.

Большинство рецидивов ГИСО после операции происходит в течение первых двух лет. При этом сроки выживаемости не зависят от наличия или отсутствия опухолевых клеток по линии резекции. Даже при полной резекции в пределах здоровых тканей и отсутствии опухолевых клеток по линии резекции главной проблемой остается наличие резидуальной опухоли, поскольку при ГИСО, особенно крупных размеров, в брюшной полости сохраняется некоторое количество опухолевых клеток.

При ретроспективно диагностированных ГИСО, например после вылущивания «лейомиом», необходима радикальная повторная опепация; при этом удаляется большой сальник.

В последнее время в лечении ГИСО все шире применяются лапароскопические технологии. Однако эндохирургическое иссечение

из мини-доступа выполняют при размерах ГИСО <2 см, когда риск интраоперационного повреждения псевдокапсулы невелик.

Оперативное лечение ГИСО при наличии множественных метастазов в печени, обширных отсевах по брюшине или рецидивах опухоли не имеет значительного преимущества. При развитии рецидива или метастазов химиотерапия или облучение дают небольшой эффект: частота ответов при проведенной системной химиотерапии колеблется от 0 до 27 %, а медиана выживаемости у пациентов с ГИСО, получивших ПХТ, составляет 14-18 мес. Проведение лучевой терапии ГИСО ограничено вследствие риска облучения окружающих тканей.

В последнее время, с целью уменьшения комбинированных резекций, а также в группе больных с плохим прогнозом, все шире применяется неоадъювантная этиопатогенетическая молекулярнонаправленная, или таргетная (от англ. targent - мишень), терапия опухоли препаратом иматиниб (гливек) либо адъювантная терапия этим препаратом после хирургического лечения.

Механизм действия иматиниба (гливек) заключается в конкурентном взаимодействии с трансмембранными тирозинкиназными рецепторами онкобелков: KIT, PDGFRa, PDGFRp, внутриклеточными тирозинкиназами ARG, ABL и химерным белком BCR-ABL, образующимся при хроническом миелолейкозе (ХМЛ).

В настоящее время иматиниб применяется в качестве терапии 1-й линии при метастатических или неоперабельных ГИСО и всех стадиях ХМЛ с филадельфийской хромосомой.

Несмотря на то что полный ответ на иматиниб удается получить довольно редко, в большинстве случаев применение препарата ведет к остановке роста и сокращению размеров опухоли. Терапию иматинибом рекомендуется продолжать даже при отсутствии признаков прогрессии заболевания, поскольку при его отмене происходит значительная прогрессия опухоли.

Конференция National Comprehensive Cancer Network и European Society for Medical Oncology (ESMO) в 2004 г. достигла консенсуса, предложив терапевтический алгоритм, где оперативное лечение является терапией 1-й линии при первичных операбельных ГИСО, а иматиниб применяется в качестве терапии 1-й линии у пациентов с метастазами или рецидивами (схема 20.1).

Лечение больных ГИСО как после хирургической резекции первичной опухоли, так и при лечении иматинибом при поздних стадиях

ГИСО требует проведения тщательного мониторинга для выявления рецидива или прогрессии заболевания. Для этого более предпочтительным методом является КТ с контрастированием. Ответ на лечение иманитибом, оцениваемый по изменению размеров опухоли, наблюдается уже через 1 мес от начала терапии. Рецидив ГИСО после резекции возможен в месте первичной локализации опухоли или в виде метастазов. О прогрессии часто свидетельствует появление новых, небольших внутриопухолевых узелков.

Примерно у 14 % пациентов наблюдается ранняя резистентность к иматинибу. Основную роль в обеспечении эффективности без развития непереносимых побочных реакций играет подбор оптимальной дозы препарата. Терапию рекомендуют начинать со стартовой дозы 400 мг/сут с увеличением ее до 800 мг/сут при прогрессии после инициального ответа.

Для лечения ГИСО используются и другие таргетные препараты.

Сунитиниб (SU11248) - ингибитор различных типов киназ: рецепторов факторов роста тромбоцитов (PDGFRa, PDGFRp), онкобелка

Схема 20.1. Алгоритм лечения местно-распространенных и локализованных форм ГИСО

KIT и рецепторов фактора роста сосудов VEGFR (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), что определяет выбор лечения ГИСО с двойным механизмом туморогенеза, включая направленное угнетение онкогенной тирозинкиназной активности KIT или PDGFRa и антиангиогенное действие, обусловленное подавлением факторов роста VEGFR и PDGFR. Данный препарат применяется при ГИСО, резистентных к иматинибу.

Дазатиниб (BMS-354825) - ингибитор онкогенных тирозинкиназ, KIT, PDGFR, BCR-ABL; предназначен для перорального применения.

Вопросы для самоконтроля

1. Каковы особенности эпидемиологии ГИСО?

2. Приведите клинические и морфологические характеристики ГИСО желудка.

3. Определите роль иммуногистохимической диагностики ГИСО.

4. Какие методы применяются в диагностике ГИСО?

5. Назовите основные принципы лечения ГИСО желудка.

6. В чем заключается алгоритм лечения местно-распространенных и локализованных форм ГИСО?

7. Определите роль таргетных препаратов в лечении ГИСО.

8. Каков прогноз ГИСО желудка?

Каждый человек может столкнуться с тем, что в каком-то органе ЖКТ у него появится новообразование. Опухоли могут быть как доброкачественными, так и раковыми, несущими серьезную угрозу жизни. Согласно статистике, которая ведется медицинскими учреждениями из разных стран мира, у 1% обследуемых людей диагностируется гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка.

Особенности

Гист опухоль желудка представляет собой новообразование, которое имеет злокачественную природу. Структура таких новообразований имеет схожесть с гладкомышечными опухолями, но при этом у них есть отличительные черты, позволяющие провести дифференцирование. Им можно дать еще такое определение – подслизистые узлы, которые растут внутрь желудка.

Gist опухоль желудка дает метастазы гематогенным методом. Многочисленные исследования показали, что этот вид новообразований распространяется по всему организму вместе с кровотоком.

Что касается степени злокачественности новообразования, то она имеет прямую связь:

• с местом локализации;
• с митотической активностью;
• с размерами.

Если у человека будет выявлено небольшое образование, диаметр которого не превышает 5см, то оно будет обладать минимальной злокачественностью.

В том случае, когда диаметр опухоли превышает 10см, у больного вероятнее всего уже есть метастазы или должны появиться в скором времени:

1. Чаще всего (в 62% случаев) при таких опухолях метастазирование происходит в печенку.
2. У 30% больных метастазы появляются в брюшине.
3. В 5% случаев метастазирование происходит в легкие и в кости.
4. У 5% пациентов в лимфатических узлах появляются уплотнения.

Причины

Несмотря на то, что ученые из разных стран мира на протяжении многих лет занимаются изучением данной патологии, они не смогли установить точную причину ее появления.

По мнению многих онкологов, спровоцировать развитие злокачественных новообразований могут следующие факторы:

• плохая наследственность;
• изменения, в частности стремительный рост, происходящие в структуре клеток органа;
• наличие опасных патологий, при которых в качестве осложнений могут развиваться злокачественные новообразования;
• нарушенный иммунитет;
• периодичность стрессов и нервных потрясений;
• образ жизни больных;
• наличие пагубных пристрастий;
• питание и т. д.

Симптоматика

На ранней стадии развития злокачественного новообразования у больного не проявляется никаких симптомов. Маленькие опухоли выявляются случайно, во время проведения диагностики, других заболеваний, например ФГДС. Стоит отметить, что из-за того, что они растут не наружу, а внутрь органа, очень часто несвоевременно выявляются даже слишком большие в диаметре опухоли.

Но, существует симптоматика, которая не должна быть оставлена людьми без должного внимания:

• появляется слабость;
• начинается тошнота;
• теряется работоспособность;
• могут развиваться не слишком интенсивные, но постоянные болевые ощущения в области желудка;
• снижается вес;
• развивается анемия.

После того как опухоль начнет увеличиваться в размерах, у людей станет более ярко проявляться симптоматика:

• быстрая утомляемость;
• постоянные перепады настроения;
• развитие депрессий;
• появляются головные боли;
• нарушается сон;
• сильное головокружение;
• изменение цвета покровов кожи, они становятся синюшными либо приобретают болезненную бледность;
• постоянная тошнота;
• повышается потоотделение;
• многократная рвота;
• повышается температура;
• пересыхают слизистые;
• повышается слюноотделение и т. д.

Диагностические мероприятия

Стромальная опухоль желудка у каждого пятого пациента выявляется во время проведения аппаратной диагностики ФГДС. У остальных больных злокачественные новообразования диагностируются в процессе обследований, которые проводятся по наличию жалоб на появление характерной симптоматики.

Чтобы дифференцировать этот вид опухоли от других наростов, специалисты проводят пациентам различные исследования:

1. Выполняется биопсия, при которой задействуется максимально тонкая иголочка для забора биологического материала.
2. Проводится иммуногистохимический анализ.
3. Делается УЗИ.
4. Назначается рентгеноскопия, при которой пациенту вводят контрастную жидкость внутривенно.
5. Назначаются анализы мочи, каловых масс, крови.

После получения результатов всех проведенных исследований специалист поставит диагноз и назначит больному курс терапии.

Методы лечения

Если у больного своевременно была выявлена опухоль, имеющая маленькие размеры, то специалисты могут принять решение о симптоматической терапии. При этом пациент находится под постоянным наблюдением. В таких случаях не проводится хирургическое лечение по причине того, что во время операции злокачественные клетки могут с кровотоком распространиться по всей брюшной полости, а это в несколько раз повысит риск появления метастаз.

Хирургическое лечение

Согласно статистике, при лечении таких новообразований, наиболее эффективной методикой является операция. Во время проведения вмешательства хирург удаляет опухоль, при этом захватывает рядом расположенные ткани. Положительный исход операции напрямую зависит от того, в каком месте локализируется образование.

Также на эффективность хирургического лечения оказывают влияние следующие факторы:

• размеры;
• наличие метастаз;
• как себя проявляет опухоль;
• планируется ли продолжение терапии после операции и т. д.

Специалисты для каждого больного индивидуально подбирают методику оперативного вмешательства. Если диаметр образования превышает 2см, то операция будет являться необходимостью. Врачи отказываются от хирургической методики только в том случае, когда она может повлечь для пациентов больше рисков, нежели само новообразование.

Во время операции хирург должен быть предельно осторожен. Если он случайно повредит сальник, то произойдет обсеменение тканей органа. После удаления опухоли специалисты должны внимательно осмотреть брюшную полость и провести санацию. Больным, у которых опухоль расположена рядом с крупными сосудами, проводится химиотерапия, после которой необходимо принимать поддерживающие организм медикаменты и правильно питаться. Если лечение будет пройдено своевременно, и человек будет в точности выполнять данные врачом рекомендации, то для него прогноз может быть вполне благоприятным.

Осложнения и профилактика

У пациентов с таким диагнозом зачастую развиваются различные осложнения:

• кровоизлияния;
• ущемления;
• изъязвления;
• частые рецидивы;
• стеноз;
• перфорация;
• перитонит и т. д.

Чтобы минимизировать риск развития таких новообразований люди должны придерживаться следующих рекомендаций:

• устранить из жизни стрессы;
• исключить физическое и эмоциональное перенапряжение;
• укреплять иммунитет;
• полный отказ от пагубных пристрастий;
• регулярное обследование;
• соблюдение правил безопасности при работе с ядами и химическими веществами;
• правильное питание;
• полноценный сон и т. д.