Клинико-фармакологическая группа

Форма выпуска, состав и упаковка

5 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения красного цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.

25 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и С2-фазах.

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая, распределение - относительно равномерное. Через ГЭБ не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75%.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких.

T1/2 - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.

Выведение: с желчью 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, с мочой - 5-12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.

Дозировка

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

— в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м2 каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели.

— для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м2;

— в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для в/в введения, во время инфузии 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 мин.

Суммарная дозе доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2. У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м2.

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инсталляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инсталляцией. Системное всасывание доксорубицина при инсталляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инсталляций, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата.

Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны ЖКТ, вызвать острые поражения сердца.

Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.

На фоне доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, фторурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми препаратами.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время после окончания лечения: интервал варьирует от 3 мес до 1 года.

Применение при беременности и лактации

Противопоказание: беременность и период кормления грудью.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикудярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии докеорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться явления перикардита и миокардита. Наиболее тяжелой формой, вызванной аитрациклинами кардиомиопатии, является опасная для жизни ЗСН, ограничивающая кумулятивную дозу препарата. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек ЖКТ), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1 -2 дней после введения доксорубицина.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаен развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Условия и сроки хранения

Список А. Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2-8°С. Срок годности - 2 года.

Показания

— рак молочной железы;

— рак легкого (мелкоклеточный);

— мезотелиома;

— рак пищевода;

— рак желудка;

— первичный гепатоцеллюлярный рак;

— рак поджелудочной железы;

— инсулинома;

— карциноид;

— рак головы и шеи;

— рак щитовидной железы;

— злокачественная тимома;

— рак яичников;

— герминогенные опухоли яичка;

— трофобластическне опухоли;

— рак предстательной железы;

— рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);

— рак эндометрия;

— рак шейки матки;

— саркома матки;

— саркома Юинга;

— рабдомиосаркома;

— нейробластома;

— опухоль Вильмса;

— остеогенная саркома;

— саркома мягких тканей;

— саркома Капоши;

— острый лимфобластный лейкоз;

— острый миелобластный лейкоз;

— хронический лимфолейкоз;

— болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;

— множественная миелома.

Противопоказания

— беременность;

— период кормления грудью;

— повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам.

Внутривенное введение противопоказано при:

— выраженной миелосупрессии;

— выраженной печеночной недостаточности;

— тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях;

— недавно перенесенном инфаркте миокарда;

— предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;

— ветряной оспе;

— опоясывающем герпесе.

Введение и мочевой пузырь противопоказано при:

— инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;

— инфекции мочевых путей;

— воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипербилирубинемия, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками.

Особые указания

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографин или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляетпримерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м2; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м2. При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м2. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубициипа (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием. При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышеная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты па фоне лечения препаратом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

— на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 1.2-3.0 мг/дл;

— на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3.0 мг/дл.

Внутривенное введение противопоказано при выраженной печеночной недостаточности.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

1 мл препарата содержит:

активное вещество :

доксорубицина гидрохлорид 2,000 мг;

вспомогательные вещества:

натрия хлорид - 9,000 мг, хлористоводородная кислота (10 % раствор) - 0,260 мг, вода для инъекций - 993,740 мг.

Доксорубиции - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотичсское и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2- фазах митоза.

После внутривенного введения демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентрации в плазме крови (период полураспределения составляет около 12 мин); длительный период полувыведения (T 1/ 2 ) связан с медленной элиминацией доксорубицина из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Проникает через плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы крови составляет около 75 %. Объем распределения - 500-2900 л/м 2 . Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола, в меньшей степени с образованием агликона, связывается с глюкуронидами и сульфатами. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Т 1/ 2 - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.

Клиренс препарата из плазмы крови варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг. Клиренс доксорубицина осуществляется в основном путем метаболизма и экскреции с желчью.

Выведение: с желчью - 40 % в неизмененном виде в течение 7 дней, почками - 5-12 % доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней. Остальная часть доксорубицина, по-видимому, остается долгое время связанной с тканями. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у пациентов с ожирением, масса тела которых составляет более 130 % от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети: клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых, у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые пациенты: коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пол: средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако Т 1/ 2 доксорубицина у мужчин более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса: влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Рак молочной железы;

Рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома;

Рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы (инсулинома), карциноид;

Злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома;

Рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки;

Саркома матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши;

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

Повышеннаячувствительностьк доксорубицинуили другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

Беременность и период грудного вскармливания;

Внутривенное введение противопоказано при:выраженной

миелосупрессии (количество лейкоцитов <2000 клеток/мм 3 , количество тромбоцитов <50000 клеток/мм 3 ), печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести, тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы (нестабильной стенокардии, прогрессирующей сердечной недостаточности, тяжелых нарушениях ритма и проводимости, острых воспалительных заболеваниях сердца, инфаркте миокарда в последние 6 месяцев, кардиомиопатии), предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе ветряной оспе, опоясывающем герпесе);

Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с прорастанием в стенку мочевого пузыря (выше степени Т1 по классификации TNM), инфекции мочевых путей, воспалительных заболеваниях мочевого пузыря, гематурии.

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение:

Концентрат доксорубицина разбавляется 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора декстрозы в течение 3-5 мин. Длительность инфузии должна составлять не менее 3 и не более 20 мин. Прямое введение в вену не рекомендуется из-за опасности экстравазации.

В качестве монотерапии рекомендованная на цикл доза составляет 60-75 мг/м 2: каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых грех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели; 

Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно на сердце, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м 2 ;

В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели.

Подавление функции костного мозга

При выраженной миелосупрессии уменьшение дозы рекомендуется осуществлять следующим образом:

Нарушение функции печени

У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови:

Другие специальные группы пациентов

Рекомендуется применение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от "идеальной", отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 .

У пациентов, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть >400 мг/м 2 .

Внутрипузырное введение:

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию (капельное введение), с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение:

Пациентам с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м 2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его применении может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

очень часто (>1/10),

часто (от >1/100 до <1/10),

нечасто (от >1/1000 до <1/100),

редко (от >1/10000 до <1/1000),

очень редко (< 1/10000);

очень часто: инфекционные осложнения;

часто: сепсис/септицемия; нечасто: септический шок.

нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластпый лейкоз (в т.ч. вторичные формы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения,

нейтропения, тромбоцитопения, анемия), лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день, фебрильная нейтропения, гипоксия тканей или некротические изменения.

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: ангионевротический отек век и языка с нарушением функции дыхания;

очень редко: анафилаксия;

частота неизвестна: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: анорексия;

часто: дегидратация;

очень редко: гиперурикемия;

частота неизвестна: синдром распада опухоли.

Нарушения со стороны органа зрения часто: конъюнктивит;

частота неизвестна: кератит, слезотечение.

Нарушения со стороны сердца

часто: ранняя (острая) кардиотоксичность: неспецифические изменения на ЭКГ (расположение сегмента ST выше/ниже изолинии, синусовая тахикардия, наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы), тахиаритмия, включая преждевременное сокращение желудочков и желудочковую тахикардию, брадиаритмия; поздняя (отсроченная) кардиотоксичность: кардиомиопатия, левожелудочковая недостаточность с/без признаками застойной сердечной недостаточности (такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит);

очень редко : атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

Нарушения со стороны сосудов

очень часто: тромбофлебит; часто: флебит, кровотечение;

нечасто: тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), шок; частота неизвестна: приливы крови к лицу.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

редко: дыхательная недостаточность, отек слизистой носа, одышка,

тахипноэ, экссудативный плеврит, бронхоспазм, лучевая пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта .

очень часто: тошнота, рвота, изъязвление слизистых оболочек желудочно- кишечного тракта (стоматит, язвенный колит, как правило, на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), диарея;

часто: эзофагит, боль в области живота, изжога;

нечасто: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, колит, эрозивный гастрит, некротический колит;

очень редко: эрозии и нарушение пигментации слизистой оболочки ротовой полости.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей

часто: гепатотоксичность, транзиторное повышение активности

"печеночных" трансаминаз, повышение концентрации общего билирубина.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: онихолизис, эритема, фоточувствительность, сыпь (энантема, экзантема), обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата); часто: зуд, гиперчувствительность кожи в области облучения, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница;

очень редко: акральная эритема;

частота неизвестна: ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень редко: генерализованная миастения;

частота неизвестна: артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

редко: нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты;

частота неизвестна: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

очень редко: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания терапии);

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, изменение ЭКГ, увеличение массы тела (у женщин с ранним раком молочной железы, получающих адъювантную терапию доксорубицином).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка, астения, озноб;

часто: боль или покраснение в месте введения;

нечасто:эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую

производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз, (если вводится повторно в небольшую вену). В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать болезненность, воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей;

редко: сонливость;

очень редко: общее недомогание, слабость. 

При внутриартериальном введении:

в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита; распространенный некроз перфузируемой ткани.

При внутрипузырном введении:

цистит, в т.ч. геморрагический, дизурия, гематурия (кровь в моче), полиурия, поллакиурия (учащенное мочеиспускание), странгурия (болезненное мочеиспускание), некроз и спазмы мочевого пузыря.

Возникающие при лечении побочные явления обычно обратимы при отмене препарата.

Побочные реакции, выявленные при проведении постмаркетинговых исследований

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

очень редко: вторичные новообразования полости рта.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения,

тромбоцитопения), токсические поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность).

Лечение: антидот неизвестен. При развитии ИБС следует отменить препарат. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия (гемотрансфузия, антибактериальное лечение). Гемодиализ не эффективен.

Доксорубицин применяется главным образом в комбинации с другими цитостатическими средствами. При этом их миелотоксичность может усиливаться. Комбинированная терапия с цитостатическими средствами (такими как, дактипомицин, цистплатин, ) потенцируют риск развития застойной сердечной недостаточности.

Одновременное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов "медленных" кальциевых каналов) требуют тщательного наблюдения за показателями сердечной деятельности на протяжении всего периода лечения.

На фоне лечения доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом. Некротический колит, иногда сопровождающийся инфекциями, может отмечаться при комбинации доксорубицина с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом.

Сопутствующее лечение химиотерапевтическимим гепатотоксичными препаратами (например, стрептозоцин) могут увеличивать токсичность доксорубицина в результате увеличения периода полувыведения последнего и снижения функции печени.

Если перед применением доксорубицина ввести , в сыворотке крови может повыситься концентрация доксорубицина и его метаболитов. Этот эффект незначителен, если применять до паклитаксела. Совместный прием этих препаратов повышает частоту развития нейтропении и стоматита.

Применение трастузумаба в комбинации с доксорубицином (и другими антрациклинами) связано с высоким кардиотоксическим риском. Поэтому на сегодняшний день не должен применяться в комбинации с антрациклинами, кроме как в надёжно контролируемых клинических исследованиях с наблюдением за состоянием сердечной деятельности. Применение антрациклинов после окончания терапии трастузумабом может иметь повышенный риск кардиальной токсичности. Если возможно, между окончанием терапии трастузумабом и началом лечения антрациклинами следует выдержать достаточный интервал времени (не менее 27 недель). В любом случае, необходимо тщательно наблюдать за состоянием сердечной деятельности.

Доксорубицин метаболизируется с помощью цигохрома Р450 (CYP3A4 и CYP2D6) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина.

При одновременном введении в организм циклоспорина (ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина) и а может произойти ослабление интенсивности метаболизма, снижение клиренса обоих веществ и, как следствие, повышение их уровня в сыворотке крови. По возможности необходимо осуществить коррекцию дозы при одновременном применении доксорубицинаициклоспорина.Добавлениециклоспоринак доксорубицину может привести к увеличению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) для доксорубицина и доксорубицинола, возможно, в связи со снижением клиренса исходного вещества и снижением интенсивности метаболизма доксорубицинола. Литературные данные указывают на то, что при добавлении циклоспорина к доксорубицину наблюдаются более тяжёлые и длительные токсические изменения со стороны картины крови, чем при применении одного только доксорубицина. Кроме того, при одновременном применении циклоспорина и доксорубицина упоминалось возникновение комы и судорог.

При одновременном применении доксорубицина и 400 мг сорафениба 2 раза в день наблюдались как случаи повышения AUC доксорубицина на 21-47 %, так и случаи без изменений AUC. Клиническая значимость этих результатов не известна.

Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.

Всасывание противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) при одновременном применении доксорубицина уменьшается.

Доксорубицин усиливает действие лучевой терапии. является радиосенсибилизатором, и вызываемый им анамнестический радиационный феномен может быть жизнеугрожающим. Любая предшествующая, одновременная или последующая лучевая терапия может усилить кардиотоксичность и гепатотоксичность доксорубицина.

Прогестерон усиливает доксорубицин-индуцированную нейтро- и тромбоцитопению.

При взаимодействии доксорубицина и препаратов, влияющих на функцию костного мозга (таких как, производные амидопирина, антиретровирусные препараты, сульфаниламиды), возможно нарушение гемопоэза.

Клозапин может увеличивать риск развития и степень тяжести гематологических осложнений при применении доксорубицина. связывается с гепарином. Вследствие этого возможна преципитация и потеря эффективности обоих действующих веществ. может снизить биодоступность дигоксина при пероральном его применении. Поэтому во время лечения доксорубицином нужно регулярно проверять концентрацию дигоксина в плазме крови.

Лечение доксорубицином иногда ведет к повышению уровня мочевой кислоты в крови, поэтому необходима коррекция дозы урикозурических препаратов, которые увеличивают риск развития нефропатии. 

Комбинации доксорубицина с Амфотерицином В следует избегать, поскольку она может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Фармацевтически несовместим с дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, амииофиллином, цефалотином. Введение живых (или аттенуированных) вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к развитию генерализованных потенциально летальных инфекций. Поэтому пациентам, получающим , необходимо избегать прививания живых вакцин. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта с лицами, недавно привитыми живыми вакцинами против полиомиелита. Вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу препарата.

Лечение препаратом Доксорубицин-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов. До начала и во время терапии доксорубицином требуется регулярный контроль функций сердца (ЭКГ, Эхо-КГ, сцинтиграфия), печени и почек (биохимический анализ крови, контроль скорости клубочковой фильтрации, анализ мочи) и состояния крови (клинический анализ крови) для предупреждения осложнений лечения.

Доксорубицин необходимо вводить только внутривенно, так как введение в окружающие ткани ведет к развитию локального некроза и тромбофлебита. При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 мин.

Кардиотоксичность. Риск возникновения кардиотоксичности повышается при проведении предварительной или сопутствующей лучевой терапии на область средостения, применении потенциально кардиотоксичных препаратов, предшествующей терапии антрациклинами или антрацендионами, у пациентов с анемией или лейкемическим перикардитом/миокардитом, в возрасте младше 15 лет (чаще поздняя кардиотоксичность) и старше 70 лет. У женщин отмечается более высокий риск кардиотоксичности, чем у мужчин. У выше перечисленных групп пациентов необходимо тщательно оценивать пользу-риск лечения до начала терапии доксорубицином.

Кардиотоксичность может проявляться в виде двух форм:

Ранняя (острая) карднотоксичность - это дозонезависимая форма, в большинстве случаев носит обратимый характер и не рассматривается как показание к отмене терапии доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) карднотоксичность зависит от суммарной дозы и манифестирует как кардиомиопатия. Развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2 % при суммарной дозе, равной 300 мг/м 2 ; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м 2 . При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м 2. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности, то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным, а общая кумулятивная доза для взрослых не должна превышать 400 мг/м 2 . Угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность является самой тяжёлой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет собой результат токсического действия вещества, которое и ограничивает его кумулятивную дозу.

Пока нет надежных методов, позволяющих предвидеть развитие острой сердечной недостаточности, вызываемой антрациклинами кардиомиопатию определяют по стойкому снижению амплитуды комплекса QRS, увеличению систолических временных интервалов (PEP/LVET, РЕР - период предызгнания (преэжекционный период), LVET - фракция выброса левого желудочка) выше границ нормы и уменьшению LVET в сравнении с исходными значениями до лечения. Своевременный клинический диагноз вызванного доксорубицином поражения миокарда является очень важным для применения фармакологического лечения. При этом показано лечение сердечными гликозидами, диуретиками, а также ограничение натрия и постельный режим.

Миелосупрессня. В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку показателей клинического анализа крови и печеночных функциональных тестов до и во время каждого цикла терапии. Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции.

Доксорубицин вызывает рвотный рефлекс. Мукозит или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжёлых случаях в течение нескольких дней могут привести к образованию язв на слизистой оболочке. У большинства пациентов эти побочные эффекты проходят на третьей неделе лечения.

У пациентов с избыточной массой тела (>130 % от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина уменьшается.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами, мелкие вены или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием. Вследствие инъекции в мелкую вену или в связи с неоднократным введением препарата в одну и ту же вену может сформироваться флебосклероз.

Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Канюлю сразу извлекать не нужно, а удалить её после кратковременной аспирации. Не позднее, чем через 6 ч после экстравазации, рекомендуется внутривенная инфузия дексразоксана. В тех случаях, когда противопоказан, на область, вдвое превышающую поражённую зону, рекомендуется нанести 99 % (4 капли на 10 см 2 поверхности кожи), повторяя эту процедуру трижды в день на протяжении, по меньшей мере, 14 дней. В случае необходимости следует взвесить возможность хирургической очистки. На поражённую зону для уменьшения болей попеременно с применением диметилсульфоксида следует накладывать холод.

Целесообразно применять пакеты со льдом.

Доксорубицин выделяется главным образом с желчью. До лечения и во время его проведения следует контролировать общий билирубин в сыворотке. У пациентов с повышенными значениями билирубина, как правило, отмечается замедленный клиренс и более высокий процент

токсических последствий. В таких случаях рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени применять нельзя.

Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в сыворотке крови. Такие мероприятия, как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии, позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом распада опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

У женщин лечение доксорубицином может вызвать аменорею и бесплодие. Как правило, овуляция и менструация нормализуются после окончания терапии, однако были сообщения и о преждевременной менопаузе. В опытах на животных токсическое воздействие доксорубицина наблюдалось и в отношении мужских половых органов (атрофия яичек, диффузная дегенерация семявыносящих протоков и гипоспермия). демонстрирует мутагенное действие и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми. В некоторых случаях сообщалось и о нормализации соответствующих показателей, иногда через годы после окончания терапии.

Мужчинам и женщинам с детородным потенциалом во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

У некоторых пациентов, которым ранее проводилась лучевая терапия, после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль в месте введения, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

У пациентов, получавших терапию антрациклинами (в том числе доксорубицином), наблюдалось появление вторичного миелоидного лейкоза с прелейкемической фазой или без неё. Риск вторичного лейкоза возрастает при применении доксорубицина в комбинации с повреждающими ДНК противоопухолевыми препаратами или с лучевой терапией, а также у пациентов, которые перед этим получали высокие дозы цитотоксических препаратов, или же если доза антрациклинов была очень высокой. Эта разновидность лейкоза может иметь латентный период около 1 - 3 лет.

При длительном (более года) лечении доксорубицином или его кумуляции более 720 мг/м 2 в очень редких случаях может развиваться вторичный рак ротовой полости, в том числе через 6 лет после окончания терапии. Необходимо регулярно проверять полость рта на наличие язв и при появлении какого-либо дискомфорта незамедлительно обратиться к специалисту.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Данное лекарственное средство содержит 9 мг хлорида натрия в 1 мл. Если пациент придерживается диеты с ограничением потребления поваренной соли, это обстоятельство следует учесть.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения доксорубицина, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутри пузырного введения 2 мг/мл (по 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 50 мг/25 мл, 100мг/50 мл и 200 мг/100 мл).

Фармакокинетика
После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентрации в плазме крови (период полураспределения составляет около 12 мин); длительный период полувыведения (Т) связан с медленной элиминацией доксорубицина из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Проникает через плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы крови составляет около 75 %. Объем распределения - 500-2900 л/м 2 .
Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола, в меньшей степени с образованием агликона, связывается с глюкуронидами и сульфатами. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Т - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.
Клиренс препарата из плазмы крови варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг. Клиренс доксорубицина осуществляется в основном путем метаболизма и экскреции с желчью.
Выведение: с желчью - 40 % в неизмененном виде в течение 7 дней, почками - 5-12 % доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней. Остальная часть доксорубицина, по-видимому, остается долгое время связанной с тканями. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у пациентов с ожирением, масса тела которых составляет более 130 % от оптимальной.
Фармакокинетика в особых группах
Дети : клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых, у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.
Пожилые пациенты : коррекции дозы с учетом возраста не требуется.
Пол : средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако Т½ доксорубицина у мужчин более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно). Раса: влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.
Нарушение функции печени : у пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому доксорубицин противопоказан при беременности. Поскольку доксорубицин проникает в грудное молоко, во избежание токсического действия препарата на младенца в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Доксорубицин применяется главным образом в комбинации с другими цитостатическими средствами . При этом их миелотоксичность может усиливаться. Комбинированная терапия с цитостатическими средствами (такими как, даунорубицин, дактиномицин, цисплатин, фторурацил, митомицин, циклофосфамид ) потенцируют риск развития застойной сердечной недостаточности.
Одновременное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов «медленных» кальциевых каналов ) требуют тщательного наблюдения за показателями сердечной деятельности на протяжении всего периода лечения.
На фоне лечения доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом . Некротический колит, иногда сопровождающийся инфекциями, может отмечаться при комбинации доксорубицина с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом.
Сопутствующее лечение химиотерапевтическимим гепатотоксичными препаратами (например, меркаптопурин, метотрексат, стрептозоцин ) могут увеличивать токсичность доксорубицина в результате увеличения периода полувыведения последнего и снижения функции печени.
Если перед применением доксорубицина ввести паклитаксел , в сыворотке крови может повыситься концентрация доксорубицина и его метаболитов. Этот эффект незначителен, если доксорубицин применять до паклитаксела. Совместный прием этих препаратов повышает частоту развития нейтропении и стоматита. Применение трастузумаба в комбинации с доксорубицином (и другими антрациклинами) связано с высоким кардиотоксическим риском. Поэтому на сегодняшний день трастузумаб не должен применяться в комбинации с антрациклинами, кроме как в надёжно контролируемых клинических исследованиях с наблюдением за состоянием сердечной деятельности. Применение антрациклинов после окончания терапии трастузумабом может иметь повышенный риск кардиальной токсичности. Если возможно, между окончанием терапии трастузумабом и началом лечения антрациклинами следует выдержать достаточный интервал времени (не менее 27 недель). В любом случае, необходимо тщательно наблюдать за состоянием сердечной деятельности. Доксорубицин метаболизируется с помощью цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP2D6) и является субстратом для переносчика P-гликопротеина.
При одновременном введении в организм циклоспорина (ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина) и доксорубицина может произойти ослабление интенсивности метаболизма, снижение клиренса обоих веществ и, как следствие, повышение их уровня в сыворотке крови. По возможности необходимо осуществить коррекцию дозы при одновременном применении доксорубицина и циклоспорина. Добавление циклоспорина к доксорубицину может привести к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для доксорубицина и доксорубицинола, возможно, в связи со снижением клиренса исходного вещества и снижением интенсивности метаболизма доксорубицинола. Литературные данные указывают на то, что при добавлении циклоспорина к доксорубицину наблюдаются более тяжёлые и длительные токсические изменения со стороны картины крови, чем при применении одного только доксорубицина. Кроме того, при одновременном применении циклоспорина и доксорубицина упоминалось возникновение комы и судорог. При одновременном применении доксорубицина и 400 мг сорафениба 2 раза в день наблюдались как случаи повышения AUC доксорубицина на 21-47 %, так и случаи без изменений AUC. Клиническая значимость этих результатов не известна.
Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин, ранитидин, верапамил ) могут снижать метаболизм доксорубицина, в результате повышая риск развития его токсических эффектов. Циметидин снижает плазменный клиренс доксорубицина и способствует повышению AUC.
Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, рифампицин, барбитураты ) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.
Всасывание противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата ) при одновременном применении доксорубицина уменьшается.
Доксорубицин усиливает действие лучевой терапии . Доксорубицин является радиосенсибилизатором, и вызываемый им анамнестический радиационный феномен может быть жизнеугрожающим. Любая предшествующая, одновременная или последующая лучевая терапия может усилить кардиотоксичность и гепатотоксичность доксорубицина.
Прогестерон усиливает доксорубицин-индуцированную нейтро- и тромбоцитопению.
При взаимодействии доксорубицина и препаратов, влияющих на функцию костного мозга (таких как, производные амидопирина, антиретровирусные препараты, хлорамфеникол, фенитоин, сульфониламиды ), возможно нарушение гемопоэза.
Клозапин может увеличивать риск развития и степень тяжести гематологических осложнений при применении доксорубицина.
Доксорубицин связывается с гепарином. Вследствие этого возможна преципитация и потеря эффективности обоих действующих веществ.
Доксорубицин может снизить биодоступность дигоксина при пероральном его применении. Поэтому во время лечения доксорубицином нужно регулярно проверять концентрацию дигоксина в плазме крови. Лечение доксорубицином иногда ведет к повышению уровня мочевой кислоты в крови, поэтому необходима коррекция дозы урикозурических препаратов, которые увеличивают риск развития нефропатии. Комбинации доксорубицина с Амфотерицином B следует избегать, поскольку она может привести к выраженной нефротоксичности.
При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.
Фармацевтически несовместим с дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином.
Введение живых (или аттенуированных) вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к развитию генерализованных потенциально летальных инфекций. Поэтому пациентам, получающим доксорубицин, необходимо избегать прививания живых вакцин. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта с лицами, недавно привитыми живыми вакцинами против полиомиелита. Вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения.
Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу препарата.

Особые указания

Форма выпуска

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3;