Функциональная активность эндокринных желез, выражающаяся в интенсивности процессов биосинтеза и секреции гормонов, может варьироваться в широких пределах при различных состояниях данного организма. Она находится в зависимости от возраста, пола, времени дня, сезона, внешних и внутренних воздействий на организм, передающихся к железам через специальные системы регуляции.
Активность каждой железы может значительно отличаться у разных видов животных. Оценка функционального состояния эндокринных желез — одна из важнейших задач теоретической и практической эндокринологии, в частности клинической.
Существует ряд прямых и непрямых подходов к оценке секреторной активности эндокринных органов. Наибольший интерес среди них представляют исследования работы желез in vivo в хроническом опыте, в условиях, максимально приближающихся к физиологическим. Показано, что количественное изучение процессов биосинтеза и секреции в опытах in vitro приводит обычно к искусственному занижению их уровней (падение до 10%) по сравнению с данными, полученными in vivo в условиях нормального кровоснабжения и иннервации железы, нормального гормонального баланса и т.д. (Дорфман, Унгар, 1965).
В связи с этим количественная оценка физиологических уровней продукции гормонов в прямых экспериментах in vitro малопригодна. Также ограниченное физиологическое значение имеют методы прямого измерения секреции гормонов в кровь, оттекающую от эндокринных желез в условиях острого опыта. Действительно, такие исследования проводятся в условиях обездвиживания и наркотизации животного, сильных хирургических вмешательств (вскрытие полостей тела, канюлирование сосудов и т.д.). Все это резко искажает нормальное течение процессов биосинтеза и секреции гормонов.
Бесспорно, заслуживают внимания методы хронического вживления ангиостомических трубок (канюль) в участки кровеносного русла, которые отводят кровь от исследуемых желез (Нелсон, Хьюм, 1955; В.М. Родионов и др.; 1960). Однако такого рода экспериментальные подходы практически осуществимы далеко не для всех желез, не у всех видов животных и не могут быть использованы применительно к здоровому человеку.
Один из наиболее распространенных способов количественной оценки секреторной активности эндокринных желез у человека и животных in vivo — определение концентрации гормонов в периферической крови. Этот способ оценки непрямой, так как отражает не только работу желез, но и степень связывания гормонов с белками крови, интенсивность гормонального метаболизма и экскреции. Если функции печени и почек существенно не изменены и уровень плазменных белков, связывающих определяемые гормоны, постоянен, концентрация гормонов в периферической крови может прямо коррелировать с секреторной активностью соответствующих желез.
Наряду с определением концентрации гормонов в крови в состоянии покоя может иметь существенное значение измерение функциональных резервов железы, проводимое с применением функциональных проб. Так, для изучения функциональных резервов коры надпочечников проводят пробу с введением АКТГ, инсулярного аппарата — с введением глюкозы и т.п. Среди методов определения содержания гормонов в крови (биологических, фотометрических, флюорометрических, радиоизотопных) наибольшее внимание исследователей привлекают методы сатурационного, или конкурентного, белковосвязывающего анализа.
В основе этих методов лежит вытеснение определяемым эндогенным гормоном меченного тритием (3Н) или радиоактивным йодом (1251) того же гормона из комплекса со специфически связывающим его белком (иммунным, транспортным или рецепторным). Тестирующей системой анализа являются белок и специфически связываемый им меченый гормон. Чем больше эндогенного гормона содержится в исследуемой пробе плазмы, тем большее количество метки он вытесняет из комплекса с белком.
Методы сатурационного анализа и особенно радиоиммунологические методы (Берсон, Ялоу, 1960, 1961), в которых применяются в качестве связывающих белков антитела к гормону, обладают высокими специфичностью и чувствительностью. Этим они значительно превосходят все другие методы исследования концентрации гормонов, позволяя высокоспецифически определять малые их количества (10-12—10-9 г) и за счет этого использовать для анализа всего 10-3—10-1 мл плазмы крови. Последнее обстоятельство очень важно, поскольку гормоны содержатся в крови в очень низких концентрациях.
Получил распространение иммуноферментный метод, в котором в качестве маркера используется гормон, ковалентно связанный с ферментом (щелочной фосфатазой, пероксидазой), дающим легко воспроизводимую высокочувствительную цветную реакцию с соответствующим субстратом. Иммуноферментные методы, мало уступая радиоиммунологическим по чувствительности, устраняют некоторую радиационную опасность и необходимость использования сложной дорогостоящей аппаратуры для счета радиоактивности (Шуурс. 1972; Отзуки и др., 1979).
В табл. 3-9 обобщены данные, полученные с помощью радиологических, иммуноферментных, флюорометрических методов, по массовым концентрациям ряда гормонов в крови человека и некоторых видов животных при различных физиологических или патологических состояниях организма.
Таблица 3. Концентрация кортизола (F) и кортикостерона (В) в плазме крови человека и некоторых видов животных (мкг %)
Таблица 4. Концентрация прогестерона в плазме крови человека и некоторых видов животных (мкг%)
Таблица 5. Концентрация эстрадиола (Е2) и эстрона (E1) в плазме крови здорового человека (нг%)
Таблица 6. Концентрация 1,25-диоксихолекальциферола в плазме крови человека и животных разных видов
Таблица 7. Концентрация катехоламинов в крови человека при разных состояниях организма (нг%)
Таблица 8. Концентрация трийодтиронина (Т3) тетрайодтиронина (Т4) в крови здорового человека и животных разных видов
С помощью радиоиммунологического метода установлено, что концентрация альдостерона в плазме крови здорового человека при обычной диете составляет 7-14 нг%, при солевой нагрузке — 1-2,5, при бессолевой диете — 15-35 нг%. Этим же методом показано, что в плазме крови здорового половозрелого мужчины концентрация Т составляет 550-800 нг%, DT — 20-40, Д4 — 90-175, ДЭА — 350-850 нг%, в плазме крови здоровой половозрелой женщины — соответственно 40-70, 10-20, 130-200, 450-600 нг%.
Таблица 9. Концентрация некоторых белково-пептидных гормонов в плазме крови здорового человека при различных состояниях организма (нг%)
Другой достаточно адекватный, хотя также непрямой способ количественной оценки секреторной активности эндокринных желез, — измерение суточной экскреции с мочой гормонов или их специфических метаболитов. В случае нормальной работы печени и почек величины экскреции гормональных соединений могут пропорционально отражать интенсивность секреторных процессов в соответствующих железах.
Для определения гормонов и их метаболитов в пробах мочи в эксперименте и клинике широко используют методы сатурационного анализа и др. Поскольку многие гормональные метаболиты экскретируются с мочой в больших количествах (до нескольких мг за сутки), то они в ряде случаев могут быть легко определены колориметрически и флюорометрически.
Определение гормональных соединений в моче может быть затруднено, если они экскретируются преимущественно не с мочой, а с желчью (например, у крысы или мыши).
Несмотря на то, что измерения концентрации гормонов в крови и суточной экскреции гормональных соединений с мочой в покое или при функциональных нагрузках могут довольно надежно характеризовать интенсивность продукции гормонов эндокринными железами, получаемые с их помощью характеристики не дают представления об истинных величинах скоростей этих процессов.
Истинные величины скоростей продукции гормонов in vivo в условиях хронического исследования могут быть получены без хирургического вмешательства с помощью метода разведения изотопной метки (Пирлмэн, 1957). Данный метод также непрямой. Он основан на введении в исследуемый организм следовых количеств соответствующего меченого гормона с высокой удельной радиоактивностью и последующим измерением скорости разведения метки экзогенного гормона эндогенным, продуцируемым. Скорость разведения метки определяется по кинетике снижения удельной радиоактивности гормона или его специфического метаболита, выявляемых в крови или моче. Простая математическая обработка данных по измерению кинетики разведения позволяет подсчитать скорость продукции исследуемого гормона в организме.
Технически более прост и удобен вариант метода с исследованием разведения метки в гормональных соединениях мочи.
Принцип данного варианта метода основывается на том. что степень разведения метки в крови эндогенным, секретируемым гормоном равна степени разведения меченого гормона или его специфического метаболита в суточной моче немеченным, эндогенным. На основе этого принципа, обозначив радиоактивность вводимого гормона R. радиоактивность исследуемого гормонального соединения в суточной моче г. его количество М, а количество гормона, поступающего в кровь за сутки Р.
Получаем: R/P - r/M. Очевидно, Р — сумма количества эндогенного, секретируемого за сутки гормона (Рх) и количества экзогенного, меченого (Pr), т.е. Р=Рх + Pr. Тогда, зная величины А и Pr и экспериментально определив величины г и М, рассчитываем Р=RM/r, а Рх=Р — Pr. Рдг и есть скорость продукции гормона. Поскольку удельная радиоактивность гормонального соединения мочи a = r/M, R/Р = а или Р = R/a
Так как меченый гормон вводится в таких экспериментах в следовых количествах, чтобы не изменить эндогенный гормональный баланс, и обычно Рх » Ря, расчетом Рх=Р — Pr можно практически пренебречь. Следует отметить, что равенство R/P = a действительно, если есть динамическое равновесие между скоростью продукции гормона, с одной стороны, и его метаболизмом — с другой, и если скорость выведения гормонального соединения почками относительно постоянна, а функция самих почек нормальна.
Определение величины скорости секреции гормона по разведению вводимой изотопной метки в крови с технической стороны значительно более сложно, так как требует многократного взятия крови и определения в ней удельной радиоактивности исследуемого гормона в течение одного опыта.
Для определения скорости продукции гормона в этом варианте метода пользуются уравнением Р = Q/T. где Р — скорость продукции, Q — общее количество гормона в циркулирующей крови, Т — время оборота, т.е. полного обновления меченого гормона в крови за счет секреции эндогенного гормона. Это уравнение справедливо лишь при наличии динамического равновесия между процессами непрерывной продукции гормона, его метаболизма и выведения его из крови. Поскольку Q = СУ, где С — концентрация гормона, а V — объем крови, то Р = СV/Т. Величины С и К легко определить. Наибольшую техническую трудность представляет нахождение величины Т. Ее находят графически путем экстраполяции полулогарифмических кривых разведения меченого гормона (снижения его удельной радиоактивности) во времени.
Практически наиболее точно определяется из получающихся линейных графиков не сама величина Т, a Т1/2. т.е. время полузамещения метки введенного гормона эндогенным, немеченым.
Данные по скорости продукции гормонов, получаемые с помощью вариантов метода разведения изотопной метки с использованием крови и мочи, обычно хорошо совпадают. Необходимо иметь в виду, что полученные этим методом результаты могут отражать не только скорость секреции гормонов соответствующими железами, но и скорость образования гормонов в периферических тканях, если оно имеет место, как, например, в случае тестостерона или трийодтиронина.
Скорости секреции гормонов железой и продукции их на периферии могут быть отдифференцированы друг от друга. Однако эта процедура технически сложна и редко используется в экспериментальной и клинической практике.
С помощью вариантов метода разведения изотопной метки установлено, что различные гормоны продуцируются со скоростью от нескольких микрограммов до десятков миллиграммов за сутки, причем величина скорости продукции каждого гормона может широко варьироваться в зависимости от физиологических условий. Наиболее полно изучена скорость продукции стероидных гормонов у человека (табл. 10).
Таблица 10. Скорость продукции стероидных гормонов у человека при различных патологических состояниях организма (обобщенные данные)
В.Б. Розен
Методика исследования эндокринной системы состоит из сбора анамнеза, осмотра больного, пальпации, аускультации, лабораторно-инструментальных методов исследования как общих, так и специальных.
Для клинического осмотра важным условием является соблюдение последовательности обследования эндокринных органов: гипофиз, щитовидная железа, паращитовидные железы, поджелудочная железа, надпочечники, половые железы.
При сборе анамнеза и осмотре обращают внимание на наличие или отсутствие у больного жалоб и симптомов, характерных для патологии той или иной эндокринной железы. Жалобы и симптомы, указывающие на поражение эндокринных желез, весьма разнообразны, поскольку гормоны оказывают большое влияние на обмен веществ, физическое и психическое развитие ребенка, функциональное состояние различных органов и систем детского организма.
У больных с патологией эндокринных желез могут быть жалобы на повышенную возбудимость, раздражительность, беспокойный сон, потливость, изменение цвета кожи, нарушение роста волос и ногтей, жажду и др.
У больных с гиперфункцией эозинофильных клеток передней доли гипофиза возможны жалобы на гигантский (выше 190-200 см) рост (гигантизм), непропорционально большую длину конечностей, пальцев рук и ног (акромегалия). Можно также наблюдать грубые черты лица, про- гнатию, широкие щели между зубами, чрезмерный кифоз груднинно отдела позвоночника в связи с интенсивным ростом позвонков. Отмечаются также увеличение надбровных дуг, хорошо выраженные мышцы, но характерна мышечная слабость.
При гиперфункции базофильных клеток гипофиза родители могут жаловаться на значительное увеличение массы тела, оволосение лица у девочек (гирсутизм), задержку роста, окончательно определяется при осмотре больного.
Для гипофизарной недостаточности типичными жалобами и симптомами является уменьшение роста (более чем на 25% в сравнении с нормой), изменение мимики и "детские" черты лица, слабое развитие мускулатуры, задержка или отсутствие полового созревания, малые размеры половых органов, мраморность кожи, холодные конечности. Сочетание этих симптомов с адипозо-половыми расстройствами (нижней части тела) возможно при деструктивном поражении гипоталамо-гипофизарной области.
При гипертиреозе могут иметь место жалобы на похудение, раздражительность, чрезмерное возбуждение и подвижность, эмоциональную неустойчивость, сердцебиение, повышенную влажность ладоней и общую потливость, зуд кожи, ощущение жара (лихорадки), боль в области сердца, слезливость, ощущение рези в глазах. При осмотре можно обнаружить дрожание пальцев рук, отечность век, дрожь закрытых век (симптом Розенбаха), режет моргания век (симптом Штелльвага), одно- или двухсторонний экзофтальм, нарушение конвергенции глаз вследствие пареза внутреннего прямой мышцы глаза (симптом Мебиуса), белая полоса склеры над радужной оболочкой при движении взгляда вниз (симптом Грефе), при взгляде вверх
(симптом Кохера), белая полоса склеры вокруг радужной оболочки при открытых глазах (симптом Дельримпля), "испуганный", фиксированный взгляд блестящих глаз.
При осмотре шеи у здоровых детей, особенно в период полового созревания, можно видеть перешеек щитовидной железы. Если наблюдается асимметрия положения щитовидной железы, то это указывает на наличие узлов. У ребенка, больного гипертиреоз, можно наблюдать увеличение щитовидной железы I степень - увеличение перешейка, заметно при глотании; II степень - увеличение перешейка
и частиц; III степень - "толстая шея" (рис. 44); IV степень - выраженное увеличение (зоб, резко меняет конфигурацию шеи) (рис. 45); V степень - зоб огромных размеров.
Следует отметить, что, в отличие от других образований на шее, щитовидная железа перемешивается вместе с трахеей при глотании.
У больных гипотиреозом возможно раннее отставание в физическом и умственном развитии, позднее и неправильное прорезывание зубов, слюновиддилення, грубый и сиплый голос, храп при дыхании, уменьшение интереса к окружения, вялость.
Осматривая больного ребенка, можно наблюдать отставание в развитии костей лица, седловидный нос, Макроглоссия, серый цвет кожи, одутловатое лицо, маленькие глаза, толстые губы, хрупкие ногти, редкие волосы на голове, короткие шею, конечности, пальцы (рост костей в длину ограничен, в ширину нет).
Гиперфункция паращитовидных желез приводит к снижению аппетита или даже ано- рексии, тошноты, рвоты, запора, боли в костях, мышечной слабости, переломов костей, жажды, полидипсия, полиурии, депрессии, нарушения памяти.
В анамнезе больных гипопаратиреоз отмечаются большая масса тела при рождении, медленное отпадение остатка пуповины, хроническая диарея, которая часто меняется запором, отставание в развитии, светобоязнь, судороги, чрезмерное возбуждение, ларингоспазм. При осмотре могут иметь место факультативные симптомы: спазм век, конъюнктивит, мутный хрусталик глаза, разрушение зубов, тонкие ногти, нарушения пигментации волос.
При подозрении на сахарный диабет необходимо выяснить наличие у ребенка повышенного аппетита (полифагии), жажды (полидипсия) и увеличение мочеиспускания (полиурии). Одновременно могут наблюдаться так называемые малые симптомы сахарного диабета - нейродермит, пародонтоз, фурункулез, зуд в области половых органов. На поздних стадиях в связи с кето ацидозом снижается аппетит, дети быстро устают, хуже учатся, растут вялость, слабость. Появляются ночной и дневной энурез, светлая моча, после которой остаются крахмальные пятна на белье, парестезии ног, снижается острота зрения, на ладонях могут появиться ксантомы.
У детей грудного возраста надо обращать внимание на низкую массу тела при рождении, похудения (гипотрофия), пиодермию, частое запривання.
Адреногенитальный синдром является проявлением врожденной вирилизирующего гиперплазии коры надпочечников. В анамнезе и при осмотре больного определяется псевдогермафродитизм (увеличение клитера, больших половых губ, аномалия развития уретры, схожей с гипоспадией). В дальнейшем наблюдается мужской тип телосложения, гирсутизм, низкий голос, угри. У мальчиков может быть макрогенитосомия (в 2-3 года), неестественный преждевременное половое развитие. У детей обоего пола может наблюдаться высокий рост, увеличена сила мышц, ускоренное созревание скелета. При более тяжелом течении отмечаются признаки адреногенитального синдрома с потерей солей (синдром Дебре-Фибигер). К вышеназванным проявлений болезни присоединяются похудения, медленное увеличение массы тела и ексикоз. Реже наблюдаются гипертермия и гипертензия.
У больных с подтвержденной гипофизарнозалежною гиперплазией коры надпочечников диагностируют болезнь Иценко-Кушинга. При синдроме Иценко-Кушинга надпочечники чрезмерно производят кортизол (в меньшей степени альдостерон и андрогены). Такие больные жалуются, а при осмотре наблюдается задержка в росте, "тощие" руки, изменение мимики лица и лунообразное лицо, кожа его багрово-красного цвета. Кожа туловища и конечностей сухая с многочисленными багрово-синюшного растяжками атрофического происхождения. Можно наблюдать гипертрихоз, акне, пиодермия, микоз. У девочек вторичные половые признаки приобретают обратного развития, нарушается цикличность менструаций. В более поздних стадиях могут появиться жалобы на гипотрофии или атрофию мышц, недоразвитость половых органов, высокое артериальное давление.
При недостаточной функции надпочечников с хроническим течением (снижается продукция кортизола, альдостерона, андрогенов) у больных наблюдается классическая триада признаков, характерная для болезни Аддисона, - адинамия, пигментация, гипотензия. Больные жалуются на слабость, утомляемость, снижение подвижности, снижение аппетита. Характерно непроходимость кишечника. Развиваются похудения, сонливость, мышечная слабость. У части больных первым проявлением болезни является коричневая пигментация кожи и слизистых оболочек полости рта (через избыточную продукцию гипофизом меланоцитстимулирующего гормона). Пигментация распространяется на шею, локтевые суставы, белую линию живота, половые органы, твердое небо, внутреннюю поверхность щек. При остром поражении надпочечников больные жалуются на выраженную слабость, боль в брюшной полости, рвота, диарея.
Очень важным элементом осмотра является оценка полового развития ребенка. Для этого у девочек тщательно осматривают молочные железы и оволосение лобка, у мальчиков - развитие полового члена и яичек, а также степень оволосение лобка. Выявленные вторичные половые признаки и их развитие следует определить по классификации, предложенной JMTanner в 1962 году. Как для девочек, так и для мальчиков.
У детей с преждевременным половым развитием (до 8 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков) симптомокомплекс включает значительное ускорение роста, раннее появление очагов окостенения в костях, преждевременный синостоз, в результате чего организм не достигает полного развития. Умственные способности соответствуют возрастным требованиям. Рано появляется сперматогенез у мальчиков и менструации у девочек, увеличение и оволосение половых органов. На фоне общей апатии и вялости может наблюдаться сексуальная возбудимость. Не часто отмечаются нистагм, птоз, неправильная походка.
В анамнезе и при осмотре больного гипогонадизм (задержка полового развития на 2 года и более) наблюдаются истинная гинекомастия, евнухоподибна строение тела (узкая грудная клетка, без волос, непропорционально длинные ноги, очень мало волос на лице, гинекомастия, втянутые соски, недостаточное развитие вторичных половых признаков). Такие дети вырастают высокими, у них высокий голос, недостаточное развитие гортани, мышц, половых органов, вторичных половых признаков.
Важное значение для диагностики поражений эндокринных желез имеет пальпация. Однако не все железы доступны для пальпаторного исследования.
Пальпация проводится по общеизвестным правилам (теплые, чистые руки, правильное положение врача и больного, без посторонних лиц; не причиняя больному лишних страданий, сначала прощупывают поверхностно, а затем глубже).
Пальпация перешейка щитовидной железы проводится скользящими движениями большого, указательного и среднего пальцев правой руки вверх от ручки грудины.
Для пальпации правой и левой долей щитовидной железы необходимо II-V согнутые пальцы обеих рук завести за задние края, а большой палец - за передние края грудино-ключично-сосковой мышцы. После этого ребенка просят сделать глоток, во время которого щитовидная железа будет двигаться вместе с гортанью. При этом определяют поверхность, консистенцию, подвижность, размеры, болезненность органа.
Правая и левая доли щитовидной железы пальпируются без ощущения боли в виде мягких, нежных образований с гладкой поверхностью.
С помощью пальпации уточняют характеристику половых расстройств, в частности, при пальпации наружных половых органов определяют их размеры, степень уменьшения (увеличения), количество яичек в мошонке, их плотность, локализацию яичка при крипторхизме. Оценивают толщину подкожно-жирового слоя, температуру кожи на конечностях, тонус и силу мышц, их консистенцию. Нередко у больных с патологией эндокринных желез пальпируют увеличенную печень, определяют ее болезненность.
Перкуторно у детей с заболеваниями эндокринной системы можно определить боль в костях при гиперпаратиреозе, уменьшение размеров относительной тупости сердца при гипогонадизме, увеличение печени при сахарном диабете, а также вилочковой расположен зоб, который определяют над ручкой грудины.
Аускультативно у больных тиреотоксикоз можно выслушать сосудистый шум над поверхностью железы; ослаблены тоны сердца и систолический шум на его верхушке при недостаточности надпочечников.
Для диагностики заболеваний эндокринной системы необходимо использовать специальные лабораторные исследования, а именно определения содержания гормонов в различных биологических жидкостях.
На основе определения уровня указанных гормонов можно сделать вывод о характере нарушений функции соответствующих желез внутренней секреции.
8.Функционально-диагностические методы исследования при заболеваниях органов эндокринной системы.ppt
- Количество слайдов: 29
Для облегчения понимания данной лекции напомним краткие анатомо физиологические данные по эндокринной системе. n Эндокринная система – это система, которая выделяет в кровь гормоны. «Гормоны» химические вещества, секретируемые в кровеносные или лимфатические сосуды и оказывающие различное действие на органымишени. n Еще в середине ХХ столетия в нее, в основном, включались четко организованные морфологические образования, называемые железами. n n. К настоящему времени это понятие стало значительно шире. Оказалоссь, что эндокринной функцией обладает множество других органов и тканей.
n Например, одним из таких мест оказался гипоталамус. n Оказалось, что гипоталамус выделяет: тиролиберин, люлиберин, кортиколиберин, пролактолиберин, фолликулолиберин, соматолиберин, меланоцитолиберин, лютеостатин, меланоцитостатин, которые регулируют работу гипофиза
n Печень выделяет ангиотензин. Почки – эритропотин и ренин. Желудок – гастрин, соматостатин. n 12 ти перстная и тонкая кишки – мотилин, секретин, холецистокининпанкреозимин, соматостатин. Сердечные предсердия и мозг – соответственно предсердный и мозговой натрийурические пептиды. Соединительная ткань и клетки мезенхимального происхождения – соматомедины. n Жировая ткань – лептин, адипонектин и др.
n. В нашем предмете нет возможности детально разбирать все эти гормоны и их действия. Но эту информацию необходимо запомнить раз и навсегда: эндокринная система – это не только железы внутренней секреции. Однако здесь и сегодня мы вынуждены вести разговор именно о железах внутренней секреции и их функциях.
n Система желез внутренней секреции разбросана по всему организму (рис.) 1. Гипофиз. 2. Щитовидная железа. 3; 4 и 7. Надпочечники. 5. Половые железы. 6. Поджелудочная железа. 8. Тимус (вилочковая железа) 9. Паращитовидные железы. 10. Эпифиз. Кратко рассмотрим их морфологию и функции
n. Эпифиз выделяет гормон мелатонин, который активизирует деление пигментных клеток в коже и обладает антигонадотропным действием. n. Гипофиз состоит из передней аденогипофиз и задней – нейрогипофиз и промежуточной частей (долей). В передней доле гипофиза вырабатывается соматотропин - гормон роста; гонадотропные гормоны, стимулирующие мужские и женские половые железы; лактогенный гормон, поддерживающий секрецию эстрогенов и прогестерона яичниками; АКТГ, стимулирующий выработку гормонов коры надпочечников; ТТГ, регулирующий работу щитовидной железы В задней доле гипофиза содержатся два гормона: окситоцин, регулирующий родовой акт и секрецию молочных желез и вазопрессин или антидиуретический гормон в основном регулирующий обратное всасывание воды из почечных канальцев, Промежуточная часть - гормон интермедин, регулирующий пигментный обмен в покровных тканях.
ШИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА вырабатывает тироксин (Т 4) и трийодтиронин (Т 3), которые регулируют общий обмен веществ в организме, оказывают влияние на формирование скелета, ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей; кальцитонин, регулирующий обмен кальция и фосфора. ЕЕ функции изучаются путем определения этих гормонов.
Паращитовидные железы регулируют обмен кальция и фосфора. Удаление паращитовидных желез вызывает судороги и может привести к смерти. n Тимус (вилочковая железа является важнейшим органом иммунологической защиты организма. Он обеспечивает дифференцировку и пролиферацию костномозговых стволовых клеток; вырабатывает фермент тимозин, обеспечивающий иммунологическую компетеность лимфоцитов всего организма. Образовавшиеся в костном мозге Т лимфоциты поступают в тимус и под влиянием тимозина становятся дифференцированными, иммунологически компетентными и становятся основными медиаторами клеточного иммунитета n n
n Надпочечники состоят из двух слоев - коркового и мозгового n Мозговое вещество вырабатывает два гормона медиатора симпатической нервной системы - адреналин и норадреналин. Они усиливают сократимость и возбудимость сердца, суживают сосуды кожи, повышают артериальное давление. . n Корковое вещество чрезвычайно важное образование тела человека. В нем вырабатывается порядка 30 различных гормонов, которые регулируют концентрацию натрия, калия и хлора в крови и тканях, угле водный, белковый и жировой обмены, а также выработку половых гормонов
Поджелудочная железа – орган, имеющий и экзокринную и эндокринную функцию. Об экзокринной функции говорилось в разделе заболеваний системы пищеварения. Эндокринная функция обеспечивается особыми клетками, собранными в маленькие островки (островки Лангерганса), которые вкраплены в ткань железы по всему ее объему. Они вырабатывает гормон инсулин. Инсулин в основном регулирует углеводный обмен – потребление глюкозы различными системами организма, обеспечивая перенос
Рассмотрим теперь вопросы нормы, выделяемых этими железами гормонов Здесь, к сожалению, сразу нужно оговориться, что в в различных источниках в России можно встретить значительно различающиеся величины этих гормонов в норме, что зависит от отсутствия стандартизации методов исследования и от того хаоса, который сегодня имеет место в этой стране. Если бы даже в России были единые стандарты, их никто не собирается придерживаться – каждый применяет тот метод, который ему легче выполнить или больше нравится. Тем не менее, мы должны изложить Вам примерные нормы, а Вы их знать. n Как уже говорилось выше, передняя доля гипофиза выделяет значительное количество самых разнообразных гормонов.
Уровень СТГ натощак равен 8 нг/мл. Как известно гиперпродукция этого гормона может наблюдаться при гигантизме или акромегалии, а гипопродукция – при гипофизарном нанизме, о которых мы говорили в лекции «Расспрос, осмотр…при эндокринных заболеваниях» n ТТГ равен 0, 45 – 6, 2 мк. МЕ/мл. Тиреотропный гормон регулирует функцию щитовидной железы, и его гиперпродукция может приводить к гипертиреозу, а снижение выработки – к микседеме n
АКТГ – (натощак, в 8 часов утра, в положении лежа) -
Бред повсюду меня достает – Бред газет, телевиденья, радио. Бред обстрел: перелет недолет, Но всегда попадает и ранит он. Невозможно прервать этот бред, От него не закрыться берушами… Кто беды творит от побед, И торгует заблудшими душами А другие, чтоб ор перекрыть, Чтоб их наконец то услышали, Проявляют надрывную прыть Даже в церкви в молитвах Всевышнему.
n Уровень ПЛ у мужчин равен 2– 12 нг/мл, у женщин 2– 20 нг/мл. n Уровень АДГ в крови равен 29 нг/мл. n Большую помощь в диагностике заболеваний гипофиза оказывают прицельная рентгенография «турецкого седла» и особенно ядерно – магнитно – резонансное (ЯМР) исследование и компьютерная томография. n Эти методы позволяют выявлять опухоли гипофиза величиной до 0, 2 см в диаметре (микроаденомы) с достоверностью в 97%.
Поджелудочная железа Основными методами изучения эндокринной функции поджелудочной железы является прямое определение уровня инсулина и глюкагона в крови. Однако эти методы до сих пор не вошли в широкую практику. Наибольшее распространение получили методы косвенного изучения инсулин вырабатывающей функции поджелудочной железы определение глюкозы в крови и моче и тест толерантности к глюкозе.
n Определение глюкозы в крови производят натощак. Нормальным является уровень с колебаниями от 3, 33 до 5, 5 (по некоторым методикам до 6, 105) ммоль/л. n Повышение уровня глюкозы в крови носит название n Этот показатель является почти гипергликемии. признаком достоверным наличия сахарного диабета у человека (следует помнить, что гипергликемия бывает и другого происхождения). n Может наблюдаться и понижение уровня глюкозы в крови, что носит название гипогликемии. Такое состояние может возникнуть как при сахарном диабете, так и при ряде заболеваний, в основе которых могут быть опухоли или поражение эндокринных желез другого порядка.
n Определение глюкозы (сахара) в моче обычно производят в суточном объеме мочи. В норме глюкозы в моче не бывает. Появление ее носит название гликозурии и является серьезным признаком сахарного диабета, хотя иногда она может быть после обильного употребления сладких блюд и редком заболевании – почечном диабете. n Тест толерантности к глюкозе. У очень многих людей диабет протекает скрыто, латентно (так называемое нарушение толерантности к глюкозе). У таких людей могут быть небольшие стигматы диабета, не подтверждаемые обычными анализами мочи и крови. Для уточнения диагноза в этих случаях и разработан этот тест.
Обычно тест производится следующим образом: у обследуемого берут кровь на глюкозу натощак, затем дают выпить 75 г (или, точнее, 50 г на м 2 площади тела) глюкозы, растворенной в 100 200 мл воды, и исследуют кровь на глюкозу каждые 30 мин в течение последующих 3 ч. n Интерпретация результатов: у здорового человека подъем уровня глюкозы через 1 ч не превышает 80% исходного, к 2 ч падает до нормы и к 2, 5 ч может упасть ниже нормы. n У больных максимальный подъем наблюдается позже 1 ч, достигает цифр выше 80% исходного и нормализация затягивается на 3 ч и более. n
n n n Щитовидная железа К методам изучения функций и клинической морфологии щитовидной железы относятся определение белково-связанного йода, уровня тиреоидных гормонов, формы и величины железы. Определение связанного с белками йода (СБИ) - один из наиболее важных и точных методов изучения функции железы. СБИ на 90 -95% состоит их тироксина гормона щитовидной железы. В норме СБИ равняется 315, 18 630, 37 нмоль/л. При тиреотоксикозе его уровень выше 630, 37 нмоль/л, при гипотиреозе меньше 315, 18 нмоль/л.
n Из гормонов щитовидной железы определяют тироксин (Т 4) и трийодтиронин (Т 3). Примерные нормы: Т 4 60 160 нмоль /л, а Т 3 1, 2 2, 8 нмоль /л. Одновременно с ними, как правило, определяют уровень ТТГ, который, по тем же методикам, в норме равняется 0, 17 4, 05 нмоль/л. n Одним из объективных методов изучения морфологии и функции щитовидной железы является сканирование при помощи радиоактивных изотопов. На сканограммах могут быть очерчены размеры щитовидной железы, участки гипо- и гиперфункции. n n
n. В последние годы для обследования щитовидной железы широко применяют ее ультразвуковое исследование (УЗИ). УЗИ в настоящее время является методом выбора в определении размеров щитовидной железы и наличия изменений в ее структуре. n Высокоэффективным методом исследования является КТ, позволяющая изучать размеры и структуру, выявить в ней опухоли или другие изменения.
Надпочечники (корковый слой) Для изучения функции коркового слоя надпочечников производят определение альдостерона в моче, 17 оксикортикостероидов (17 ОКС) в крови и моче, нейтральных 17 кетостероидов (17 КС) в моче. n Определение альдостерона. Считается, что имеется прямо пропорциональная зависимость между количеством альдостерона в моче и минералокортикоидной активностью коры надпочечников. n У здоровых людей выделяется от 8, 34 до 41, 7 нмоль/сут. альдостерона. n Увеличение выделения альдостерона с мочой может наблюдаться при так называемом первичном и вторичном гиперальдостеронизме (аденоме или опухоли или гиперфункции коркового слоя). n
Определение 17 ОКС отражает уровень глюкокортикостероидов в крови. n В норме 17 ОКС в крови содержится от 0, 14 до 0, 55 мкмоль/л. n Стойкое повышение уровня 17 -окс наблюдается при опухолях надпочечников и при синдроме Иценко Кушинга. n Снижение 17 ОКС находят при гипофункции коры надпочечников или недостаточности передней доли гипофиза. n n Экскреция 17 -ОКС с мочой в норме идет параллельно изменениям в крови. Еще более специфичным для изучения глюкокортикостероидной функции надпочечников считается определение кортизола в моче. n Норма 55 248 нмоль /сут. n
n Определение 17 КС. Большая часть 17 КС происходит из андрогенов, поэтому их определение позволяет высказать суждение об андрогенной функции коры надпочечников. В норме экскретируется 27, 7 79, 7 мкмоль/сут у мужчин и 17, 4 55, 4 у женщин. n Снижение выделения 17 КС характерно для надпочечниковой недостаточности, повышение для опухолей. n Существуют также методы косвенного определения функций коркового слоя надпочечников. К ним относится определение натрия и калия в крови и моче. n
Известно, что в регуляции уровня электролитов (особенно натрия и калия) основная роль принадлежит минералокортикоидам, в частности альдостерону, и в меньшей степени глюкокортикоидам. n В связи с этим уровень натрия и калия в крови и их экскреция с мочой косвенно покажут состояние выработки этих гормонов надпочечниками. В норме натрия в плазме крови содержится 135 145 ммоль/л, а калия 3, 8 4, 6 ммоль/л. n С мочой в норме выделяется 122 260 ммоль/сут. натрия и 25 100 ммоль/сут. калия. n На практике определение в моче производят редко. n
Надпочечники (мозговой слой) К изучению функции мозгового слоя надпочечников чаще всего прибегают при подозрении на опухоль. n Изучают 3 гормона – адреналин, норадреналин, дофамин в крови или плазме. n Уровень их в плазме равняется – адреналина
4.3.1. Методы определения гормонов
В настоящее время наиболее используемыми в клинической практике методами определения гормонов являются:
Радиоимунный,
Иммунорадиометрический,
Радиорецепторный,
Химические методы и другие.
До конца 60-х годов единственным методом определения уровня гормонов был биологический, основной принцип которого заключался в том, что в биологическую систему (животное, орган, ткань) вводится проба, содержащая неизвестное количество гормона и по степени выраженности ответной реакции определяется уровень гормона в ней в биологических единицах действия. Так, пролактин дозозависимо стимулирует рост эпителия зоба голубей, тестостерон стимулирует рост предстательной железы у неполовозрелых и кастрированных крыс.
Радиоиммунный анализ (РИА) определения гормонов основан на конкурентном связывании меченых радиоактивной меткой и немеченых гормонов со специфическими антителами. Гормон выступает в роли антигена. Преимуществами РИА являются высокая чувствительность, высокая специфичность, точность, воспроизводимость и простота выполнения. Недостатком – использование радиоактивных изотопов, что определяет ограниченный срок годности тест–наборов.
Иммунорадиометрический анализ (ИРМА) - это модификация РИА, в которой радиоактивной меткой маркируется не антиген (гормон), а специфические антитела.
Радиорецепторный анализ (РРА) – вместо антител к гормонам используются их собственные рецепторы.
Помимо радиоактивной метки, в качестве маркеров в гормональном анализе могут использоваться ферменты (иммуноферментный анализ ) и люминисцирующие субстанции (люминисцентный анализ ).
С помощью химических методов определяют метаболиты гормонов и их предшественников (например, норадреналина и адреналина, дофамина, серотонина в моче). Определенеие содержания гормонов в крови дает более надежные и точные результаты.
Определение гормонов производят в биопсированном или секционном материале.
4.3.2. Инструментальные методы
Инструментальные методы завершают диагностический поиск при заболевании эндокринных желез. Наиболее часто используют: ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгенографию, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ). Кроме того, применяются специальные методы, такие как ангиография с селективным забором крови, оттекающей от эндокринной железы для определения гормонов, сцинтиграфия (радиоизотопное исследование) щитовидной железы, надпочечников, денситометрия костей.
Ультразвуковое исследование наиболее часто используется в эндокринологии. Принцип метода заключается в том, что датчик с пьезокристаллом посылает ультразвуковые волны в тело человека, а затем воспринимает отраженные импульсы, преобразуя их в электрические сигналы, которые через усилитель попадают на видеомонитор. УЗИ помогает определять размеры и эхоструктуру органа, а также проведение пункционной биопсии органов.
Компьютерная томография основана на получении «среза» тела путем компьютерной обработки данных о поглощающей способности тканей при прохождении через них коллимированного пучка рентгеновских лучей. В компьютерных томографах испускаемый трубкой узкий рентгеновский пучок, проходя через исследуемый слой, улавливается детекторами и обрабатывается. Каждая ткань в зависимости от плотности по разному поглощает излучение. Минимальная величина патологического очага, определяемая с помощью КТ, колеблется от 0,2 до 1 см.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) основана на возможности изменения резонансных и релаксационных процессов в протонах водорода, находящихся в статическом магнитном поле в ответ на применение радиочастотного импульса. После прекращения импульса протоны возвращаются в исходное состояние, «сбрасывая» лишнюю энергию, которая улавливается прибором. Построение изображения осуществляется по разнице энергий из различных точек. МР-томографы позволяют делать срезы толщиной 0,5 – 1 мм. Достоинствами МРТ являются неинвазивность, отсутствие лучевой нагрузки, «прозрачность» костной ткани, высокая дифференциация мягких тканей.
Генетический анализ
Молекулярно-биологическая диагностика является высокоинформативным методом при диагностике многих эндокринных заболеваний.
Все наследственные заболевания разделяются на три основные группы хромосомные, генные и заболевания с наследственной предрасположенностью.
Для диагностики хромосомных эндокринных заболеваний применяют метод кариотипирования и исследование полового хроматина (синдромы Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайфельтера). Для выяснения генных мутаций широко применяют метод составления родословных (генеалогического древа).
Развитие заболеваний с наследственной предраспорложенностью определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей и факторов внешней среды). Среди заболеваний этой группы наиболее изученными являются аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет, гипокортицизм, гипо- и гипертиреоз.
Помимо предраспроложенности к заболеванию генотип может определять его прогноз, развитие осложнений, а также прогноз эффективности применяемых методов лечения.
Дополнительные методы исследования Значение дополнительных методов обследования: Лабораторные Функциональные Рентгенологические Радиоизотопные, ультразвуковые Прочие (инвазивные) План рационального обследования больных с наиболее распространенными заболеваниями
Эндокринные железы и их гормоны Гипоталамус Рилизинг-гормоны Вазопрессин и Окситоцин, которые синтезируются в гипоталамусе и депонируются в нейрогипофизе (задняя доля) Гипофиз Кортикотропин (АКТГ) Соматотропин (СТГ) Тиротропин (ТТГ) Фоллитропин (ФСГ) Лютропин (ЛГ лютеинизирующий гормон) Пролактин (ПРЛ лактотропный гормон) Меланотропин (меланоцитстимулирую щий гормон)
Структура эндокринной функции (В.Б. Розен,1980) Биосинтез и секреция гормонов в железе Регуляция и саморегуляция функции железы Транспорт секретируемых гормонов в крови Метаболизм гормонов на периферии, их экскреция Взаимодействие гормонов с реагирующими тканями NB! Нарушение любого компонента эндокринной функции может привести к ее расстройству и развитию болезни
Эндокринопатии Болезнь Иценко- Кушинга Гигантизм Акромегалия Гипофизарный нанизм Ожирение Сахарный диабет ДТЗ Эндемический зоб Тиреоидит Токсическая аденома и рак щитовидной железы Недостаточность коры надпочечников острая и хроническая Феохромоцитома Гиперпаратиреоз Гипопаратиреоз Несахарный диабет Климактерическимй синдром
Жалобы Слабость: общая (крайнее проявление ее – адинамия) – симптом гипокортицизма; мышечная – СД, гипертиреоза, гипотиреоза, гиперкортицизма; Изменения функции НС: раздражительность, плаксивость, быстрая смена настроения (тахипсия) – тиреотоксикоз, гиперэстрогенизм, патологический климакс; брадипсихизм (сонливость, медлительность, ослабление памяти) – гипотиреоз;
Жалобы Головная боль при опухолях гипофиза, акромегалии, болезни Иценко-Кушинга, тиреотоксикозе, гипотиреозе; Боль в ногах, парестезии, судороги при СД (нейропатия), гиперкортицизме (остеопороз или спондилоартроз); Сердцебиение, кардиалгия, АГ при феохромоцитоме, гипотиреозе, СД, гиперкортицизме; гипотензия при недостаточности коры надпочечников, гипотиреозе; Выпадение волос при гипотиреозе;
Жалобы Жажда, полиурия умеренные при сахарном и высокие при несахарном диабете; Кожный зуд при СД; Изменения аппетита: анорексия – гипокортицизм, гипопитуитаризм, гипотиреоз,неврогенная анорексия; повышение – СД, гиперкортицизм, тиреотоксикоз, гипоталамическое ожирение; Нарушение полового созревания, бесплодие, дисменорея, меноррагии, импотенция; Нарушения роста.
Anamnesis Morbi Время и причины возникновения нарушений Динамика развития болезни Результаты проведенного обследования Эффективность проведенного ранее лечения Информированность пациентов Терапевтическое согласие Vitae Наследственность Болезни (вирусные, Tbc, аутоиммунные, метаболические, опухоли), травмы, операции Стресс Гинекологический анамнез
Осмотр Нарушение роста Быстрый рост -гиперфункция аденогипофиза, отставание в росте - при гипотиреозе, гипопитуитаризме, пропорций – высокий рост и длинные конечности при гипогонадизме; детские пропорции тела и низкий рост при гипофизарном нанизме; феминизация и маскулинизация; изменения черепа, кистей и стоп при аденоме гипофиза (акромегалия) из-за усиления периостального роста под воздействием соматотропина;
Осмотр массы тела снижение МТ при тиреотоксикозе, СД, гипокортицизме; увеличение МТ при гипотиреозе, СД, гиперкортицизме; распределения подкожно-жировой клетчатки: равномерное – при алиментарно-конституциональном ожирении; диспластический тип при церебральном или гипоталамическом ожирении (чрезмерное ожирение туловища при менее выраженной полноте конечностей)
Осмотр Кожа цвет, влажность, тургор: бронзовая на открытых участках и в местах трения одежды, складках с пигментацией слизистых (гипокортицизм), мраморность, выраженный сосудистый рисунок, багрово-красный цвет, лунообразное лицо, стрии (гиперкортицизм); сухость, шелушение, снижение тургора кожи, расширение сосудов (рубеоз),пиодермия, фурункулез, микоз, кожный зуд, трофические язвы, каротинемия, липодистрофия, ксантоматоз, липоидный некробиоз при СД;
Осмотр Дериваты кожи: Сухие ломкие волосы, их выпадение на голове, в области наружных частей бровей при гипотиреозе; Рост волос по мужскому типу, жестких волос на теле при выпадении на голове при гиперкортицизме; Редкая растительность на лице у мужчин при гипогонадизме; Гирсутизм; Утолщение ногтей, подногтевой гиперкератоз при СД.
Осмотр Форма шеи меняется при увеличении щитовидной железы Диффузное равномерное увеличение щитовидной железы; С-м Мари – мелкий симметричный тремор пальцев вытянутых рук; С-м «телеграфного столба» - выраженная дрожь больного ощущаемая при дотрагивании до грудной клетки.
Глазные симптомы Симптом Крауса - блеск глаз; Расширение глазной щели; С-м Грефе: при фиксации зрением медленно опускающегося вниз предмета обнажается участок склеры между верхним веком и краем радужки; С-м Кохера – то же при перемещении предмета снизу вверх;
Глазные симптомы С-м Дельримпля- то же при фиксации предмета зрением в горизонтальной плоскости; С-м Розенбаха – тремор век при закрытых глазах; С-м Жофруа – неспособность образовать складки на лбу; С-м Штельвага- редкое мигание; С-м Мебиуса –нарушение конвергенции.
Пальпация щитовидной железы Умеренно плотная, болезненная при тиреоидите; Плотная, неравномерно увеличенная, с нечеткими контурами, с узлами, неподвижная при злокачественном образовании; Эластичная, с гладкой, ровной поверхностью, подвижная при эндемическом зобе;
Перкуссия имеет ограниченное значение выявляет нервно-мышечную возбудимость при гипопаратиреозе: постукивание перкуссионным молоточком ниже скуловидного отростка по линии, связывающей козелок уха с углом рта вызывает сокращение мышц угла рта, крыльев носа и глаза (с-м Хвостека 1), крыльев носа и углов рта (с-м Хвостека 2), только мышц углов рта (с-м Хвостека 3); изменения со стороны других органов и систем
Программа обследования Лабораторные методы ОА крови, мочи, кала, определение микроальбуминурии, глюкозурический профиль, гликемический профиль, гликолизированный гемоглобин, липидный профиль, протеинограмма, креатинин, мочевина, трансаминазы, электролиты, экскреция йода с мочой,
Лабораторные методы гормонов в крови (рилизинг-факторы, инсулин, тироксин, трийодтиронин, эстрогены, прогестерон, пролактин, тестостерон, соматотропин, катехоламины, кортикостерон), слюне (тестостерон, кортизол, катехоламины) и моче (катехоламины), антител к клеткам щитовидной железы, pancreas, В- и Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов
Функциональные Рентгенологические ЭКГ Реоэнцефалограмма, электроэнцефалограмма Медикаментозные функциональные пробы Определение основного обмена Определение электрической возбудимости мышц при гипопаратиреозе Рентгенография черепа, скелета кисти, пневмопельвиография Ангиография Компьютерная томография рентгеновская или магнитно-резонансная
УЗИ, радиоизотопные Прочие УЗИ надпочечников, щитовидной железы, органов брюшной полости, малого таза, почек Радиоизотопное сканирование эндокринных желез (щитовидной и поджелудочной) Пункционная биопсия щитовидной железыКОНСУЛЬТАЦИИ окулиста, глазное дно невропатолога
План рационального обследования больных с патологией ЩЖ ОА крови, мочи, кала, липидный профиль, протеинограмма, глюкоза, трансаминазы, определение в крови тироксина, трийодтиронина, антител к клеткам щитовидной железы, В- и Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов ЭКГ Компьютерная томография УЗИ щитовидной железы, радиоизотопное сканирование щитовидной железы Пункция ЩЖ Глазное дно, консультация окулиста Консультация невропатолога
План рационального обследования больных с сахарным диабетом ОА крови, мочи, кала, определение микроальбуминурии, глюкозурический профиль, гликемический профиль, гликолизированный гемоглобин, липидный профиль, протеинограмма, креатинин, мочевина, трансаминазы, электролиты, инсулин крови, антитела к клеткам pancreas ЭКГ, реоэнцефалограмма УЗИ почек, органов брюшной полости Глазное дно Консультация невропатолога
Рекомендуемая литература Балаболкин М.И. Диабетология. М: Медицина, 2000; 672 Богданович В.Л. Сахарный диабет(лечение и профилактика). Н.Новгород: Изд-во НГМА,1997; 196 Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» (Методические рекомендации). М.Медиа Сфера, 2002; 88 Древаль А.В. Диагностика болезней (метод интервью). М.:«Медицина», 1994;160 Эндокринология/ Ефимов А.С., Бондар П.Н., Зелинский Б.А. Под. ред. А.С. Ефимова. К.: Вища школа, 1983; 328
