Синдром удлиненного QT (LQT): причины, диагностика, лечение. Удлинение QT-интервала при применении медикаментов

11.05.201927.05.2017

), характеризующимся удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), приступами потери сознания на фоне эпизодов жизнеугрожающих желудочковых аритмий (наиболее часто - желудочковой тахикардией типа «пируэт») и высокой летальностью, которая в отсутствие лечения достигает 40 - 70% в течение первого года после клинической манифестации. В ряде случаев ВСС может служить первым проявлением СУИQT. Частота синдрома по разным данным составляет от 1:2000 до 1:3000.

Интервал QT отражает электрическую систолу желудочков (время в секундах от начала комплекса QRS до конца зубца Т). Его продолжительность зависит от пола (у женщин QT длиннее), возраста (с возрастом QT удлиняется) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (обратно пропорциональна). Для объективной оценки интервала QT в настоящее время пользуются корригированным (с поправкой на ЧСС) интервалом QT (QTc), определяемым по формулам Базетта (см. далее).

Клинически выявляют два основных варианта СУИQT: наиболее распространенный в популяции синдром Романо - Уорда с аутосомно-доминантным типом наследования и синдром Джервелла - Ланге - Нильсена - с аутосомно-рецессивным типом наследования. С момента первого исследования, доказавшего генетическую природу синдрома в 1997 г., выявлено более 400 мутаций в 12 генах , ответственных за развитие синдрома, проявляющихся нарушением функции сердечных ионных каналов. При этом до настоящего времени в большинстве стран мутации в известных генах выявляются только у 50 - 75% пробандов, что диктует необходимость дальнейшего изучения генетических механизмов заболевания.

Следует помнить, что СУИQT может быть не только врожденным, но и приобретенным синдромом , являясь типичным побочным эффектом антиаритмических лекарственных средств (ЛС) I и III классов. Также данная патология может наблюдаться при использовании других, некардиологических ЛС, в т.ч. антибиотиков (кларитромицин, эритромицин, ципрофлоксацин, спиромицин, бактрим и др.), опиоидных анальгетиков (метадон), антигистаминных ЛС (лоратадин, димедрол и др.), противогрибковых ЛС (кетоконазол, миконазол, флюконазол и др.), нейролептиков (галоперидол, аминазин), и др. Приобретенное удлинение интервала QT может возникнуть при атеросклеротическом или постинфарктном кардиосклерозе, при кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного мио- или перикардита; увеличение дисперсии (см. далее) интервала QT (более 47 мс) может также являться предиктором развития аритмогенных синкопальных состояний у больных с аортальными пороками сердца.

Клиническими проявлениями СУИQT служат удлинение интервала QT на ЭКГ, эпизоды желудочковой аритмии – наиболее часто фибрилляции желудочков, реже желудочковая полиморфная тахикардия, зарегистрированные различными методами, и синкопальные состояния (которые, как правило, связаны с развитием фибрилляции или трепетания желудочков, реже - асистолией желудочков). Заболевание, как правило, выявляют либо на фоне выраженного удлинения QT при профилактических осмотрах, либо при целенаправленном обследовании в связи с приступами потери сознания.

До настоящего времени диагностика СУИQT остается трудной задачей, особенно в отношении спорных субклинических и немых форм заболевания, а также при синкопальной форме в связи с гипердиагностикой в этих случаях эпилепсии.

Стандартная ЭКГ в 12 отведениях позволяет выявить удлинение интервала QT различной степени выраженности, оценить дисперсию интервала QT и изменения морфологии зубца Т. Формула Базетта (QTс = QT / (RR)0,5 при RR < 1000 мс) остается наиболее популярным инструментом коррекции интервала QT по отношению к частоте сердечных сокращений (ЧСС). Согласно рекомендациям 2008 г., приняты следующие значения для определения удлинения интервала QT: для лиц женского пола QTc460 мс, для лиц мужского пола - 450 мс.

ЭКГ-признаки СУИQT:

следующую интерпретацию

Диагноз СУИQT редко вызывает сомнения, когда удлинение QT очевидно. Однако около 30% больных имеют пороговые или подпороговые значения этого интервала (5 - 2 перцентили возрастного распределения показателя), которые в отсутствие у больных синкопе можно интерпретировать как сомнительные.

Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт » (или трепетание желудочков - TdP - torsade de pointes) характеризуется нестабильной, постоянно меняющейся формой комплекса QRS и развивается на фоне удлиненного интервала QT. Предполагается, что механизмом TdP может служить триггерная активность, обусловленная ранними постдеполяризациями, или механизм «повторного входа» (реентри) вследствие выраженной трансмуральной дисперсии реполяризации. Желудочковой тахикардии типа «пируэт» в 45 - 65% случаев предшествует последовательность «short-long-short» («короткий - длинный - короткий» интервал, включающий экстрасистолу).

Наличие СУИQT с риском перехода в пируэт-желудочковую тахикардию следует подозревать у всех пациентов с внезапно развившейся потерей сознания, сердцебиением, судорогами, остановкой сердца.

Оптимизация лечения больных с СУИQT остается трудной и до конца не решенной проблемой. Рекомендации по лечению СУИQT основаны преимущественно на данных Международных Регистров и специализированных клиник; проспективные рандомизированные исследования в этой области не проводились. Основные методы лечения - терапия бета-адреноблокаторами и левосторонняя симпатэктомия (ЛСЭ), а также имплантация кардиовертера-дефибриллятора. Ведутся разработки и геноспецифической терапии.

Среди бета-адреноблокаторов в терапии СУИQT наиболее широко применяются пропранолол, надолол и атенолол, кроме того, в некоторых клиниках назначают метопролол и бисопролол. Наиболее эффективны в терапии СУИQT пропранолол и надолол. Однако пропранолол имеет ряд недостатков, связанных с необходимостью его четырехкратного приема, а также развитием толерантности при длительном приеме. Надолол лишен этих недостатков, применяется дважды в день в дозе 1,0 мг/кг. Метопролол - наименее эффективный бета-адреноблокатор, применение которого сопровождается высоким риском рецидива синкопе. Тем пациентам, у которых, несмотря на прием максимально допустимой дозы бета-блокаторов, сохраняются рецидивы желудочковой тахикардии в настоящее время рекомендована ЛСЭ.

Имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) является одним из относительно новых методов лечения детей с СУИQT. Согласно рекомендациям Американского и Европейского обществ кардиологов от 2006 г., ИКД-терапия в сочетании с бета-блокаторами независимо от возраста показана: больным, пережившим остановку сердца (класс I); тем, у кого сохраняются синкопальные состояния и/или желудочковая тахикардия на фоне приема бета-блокаторов (класс IIa); для профилактики ВСС у пациентов из группы высокого риска (ВСС), например, с диагностированным вторым и третьим молекулярно-генетическим вариантом синдрома или с QTc превышающим 500 мс (класс IIb).

Изучение молекулярных основ СУИQT открыло возможности для применения гено-специфической терапии. Во всех случаях синдрома отмечается увеличение продолжительности потенциала действия, однако клеточный механизм, лежащий в основе этого, различен. Это отражается не только на различиях в клинической картине заболевания, но и влияет на эффективность терапии. В 1995 г. P. Schwartz с соавт. убедительно продемонстрировали эффективность препарата I класса - мексилетина у пациентов с LQT3. Другим препаратом IС класса, который был применен в лечении LQT3, является флекаинид. В группе больных с мутацией SCN5AD1790G отмечалось повышение ЧСС, уменьшение продолжительности интервала QT и подавление альтернации зубца Т на фоне терапии флекаинидом.

Все больные с диагнозом СУИQT вне зависимости от объема проводимой терапии должны находиться под непрерывным мониторным наблюдением с оценкой динамики всех индивидуальных маркеров риска ВСС не реже 1 раза в год. Повышение концентрации факторов и маркеров риска, что, например, типично для подростков мужского пола с LQT1, служит основанием для усиления терапии. Мониторинг позволяет значительно снизить риск ВСС даже у больных с тяжелым течением синдрома.

Связь между измененным интервалом QT и ВСС известна уже более 50 лет, но лишь недавно стало ясно, что не только удлинение интервала QT, но и его укорочение может быть предиктором ВСС …

В последние годы в клинической кардиологии проблема удлинения интервала QT привлекает к себе пристальное внимание отечественных и зарубежных исследователей как фактор, приводящий к внезапной смерти. Установлено, что как врожденные, так и приобретенные формы удлинения интервала QT являются предикторами фатальных нарушений ритма , которые, в свою очередь, приводят к внезапной смерти больных.

Синдром удлинения QT интервала представляет собой сочетание удлиненного интервала QT стандартной ЭКГ и угрожающих жизни полиморфных желудочковых тахикардий (torsade de pointes - «пируэт»). Пароксизмы желудочковых тахикардий типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющихся непосредственной причиной внезапной смерти.

Длительность интервала QT зависит от частоты сердечных сокращений и пола пациента. Поэтому используют не абсолютную, а корригированную величину интервала QT (QTc), которую расчитывают по формуле Базетта

где: RR - расстояние между соседними зубцами R на ЭКГ в сек.;

К = 0,37 для мужчин и К = 0,40 для женщин.

Удлинение интервала QT диагностируют в том случае, если длительность QTc превышает 0,44 с.

В последние годы большое внимание уделяется изучению вариабельности (дисперсии) величины QT интервала - маркера негомогенности процессов реполяризации, поскольку увеличенная дисперсия интервала QT также является предиктором развития ряда серьезных нарушений ритма, включая внезапную смерть. Дисперсия QT интервала - это разница между максимальными и минимальными значениями QT интервала, измеренного в 12 стандартных отведениях ЭКГ: Д QT = QT max - QT min .

Наиболее распространенная методика выявления дисперсии QT - регистрация стандартной ЭКГ в течение 3-5 минут при скорости записи 25 мм/час. Используют также холтеровское мониторирование ЭКГ, что позволяет анализировать колебания дисперсии QTс (QTcd) в течение суток. Однако ряд методологических аспектов данного метода находятся в стадии разработки. Так, отсутствует единое мнение о верхней границе нормальных значениях дисперсии корригированного интервала QT. По мнению одних авторов, предиктором желудочковых тахиаритимий является QTcd более 45, другие исследователи предлагают считать верхней границей нормы QTcd 70 мс и даже 125 мс.

Cуществуют два наиболее изученных патогенетических механизма аритмий при синдроме удлиненного QT интервала. Первый - механизм «внутрисердечных нарушений» реполяризации миокарда , а именно, повышенная чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту катехоламинов. Второй патофизиологический механизм - дисбаланс симпатической иннервации (снижение правосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия). Эта концепция подтверждается на моделях с животными (удлинение QT интервала после правосторонней стеллэктомии) и результатами левосторонней стеллэктомии в лечении резистентных форм удлинения QT интервала.

Этиология синдрома удлинения интервала QT

У здоровых людей в покое имеется лишь незначительная вариабельность процессов реполяризации, поэтому дисперсия интервала QT минимальна. Причины удлинения интеврала QT условно делят на 2 группы - врожденные и приобретенные .

Врожденные формы

Врожденные формы синдрома удлинения QT интервала становяся одной из причин смерти детей. Смертность при нелеченных врожденных формах данного синдрома достигает 75%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и около 50% - в первое десятилетие жизни. К врожденным формам синдрома удлиненения интервала QT относят синдром Gervell и Lange-Nielsen и синдром Romano-Ward. Синдром Gervell и Lange-Nielsen - редкое заболевание, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и представляет собой сочетание врожденной глухонемоты с удлинением интервала QT на ЭКГ, эпизодами потери сознания и нередко заканчивается внезапной смертью детей в первое десятилетие жизни. Синдром Romano-Ward имеет аутосомно-доминантный тип наследования с популяционной частотой 1:10 000-1:15 000 и пенетрантностью гена 0,9. Он имеет сходную клиническую картину: нарушения ритма сердца, в ряде случаев с потерей сознания на фоне удлиненного интервала QT у детей без нарушения слуха и речи.

Частота выявления удлиненного интервала QT у детей школьного возраста с врожденной глухонемотой на стандартной ЭКГ достигает 44%, при этом почти у половины из них (около 43%) отмечались эпизоды потери сознания и пароксизмы тахикардии. При суточном мониторировании ЭКГ почти у 30% из них зарегистрированы пароксизмы наджелудочковой тахикардии, примерно у каждого пятого - «пробежки» желудочковой тахикардии типа «пируэт» .

Для диагностики врожденных форм синдрома удлинения QT интервала в случае пограничного удлинения и/или отсутствия симптомов предложен набор диагностических критериев. «Большие» критерии - это удлинение QT интервала более 0,44 мс, наличие в анамнезе эпизодов потери сознания и наличие синдрома удлинения QT интервала у членов семьи. «Малые» критерии - это врожденная нейросенсорная тугоухость, эпизоды альтернации Т-волн, медленный сердечный ритм (у детей) и патологическая желудочковая реполяризация. Наибольшее диагностическое значение имеют достоверное удлинене QT-интервала, пароксизмы тахикардии torsade de pointes и эпизоды синкопе.

Врожденный синдром удлинения интервала QT - генетически гетерогенное заболевание, в которое вовлечены более 5 различных локусов хромосом. Установлено, как минимум, 4 гена, определяющих развитие врожденного удлинения интервала QT.

Наиболее распространенной формой синдрома удлинения интервала QT у молодых лиц является сочетание данного синдрома с пролапсом митрального клапана . Частота выявления удлинения интервала QT у лиц с пролапсами митрального и/или трикуспидального клапанов достигает 33% . По мнению большинства исследователей, пролапс митрального клапана является одним из проявлений врожденной дисплазии соединительной ткани. Среди других проявлений «слабости соединительной ткани» - повышенная растяжимость кожи, астенический тип телосложения, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз, плоскостопие, синдром гипермобильности суставов, миопия, варикозное расширение вен, грыжи. Рядом исследователей выявлена взаимосвязь увеличенной варибельности QT интервала и глубины пролабирования и/или наличия структурных изменений (миксоматозная дегенерация) створок митрального клапана. Одной из главных причин формирования удлинения интервала QT у лиц с пролапсом митрального клапана является генетически предопределенный или приобретенный дефицит магния .

Приобретенные формы

Приобретенное удлинение QT интервала может возникнуть при атеросклеротическом или постинфарктном кардиосклерозе, при кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного мио- или перикардита. Увеличение дисперсии интервала QT (более 47 мс) может также являться предиктором развития аритмогенных синкопальных состояний у больных с аортальными пороками сердца.

Отсутствует единое мнение о прогностическом значении увеличения дисперсии интервала QT у больных постинфарктным кардиосклерозом: часть авторов выявили у этих пациентов четкую взаимосвязь между увеличением продолжительности и дисперсии интервала QT (на ЭКГ) и риском развития пароксизмов желудочковой тахикардии, другие исследователи подобной закономерности не обнаружили. В тех случаях, когда у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом в покое величина дисперсии интервала QT не увеличина, следует оценить этот параметр при проведении пробы с физической нагрузкой. У больных постинфарктным кардиосклерозом оценку дисперсии QT на фоне нагрузочных проб многие исследователи считают более информативной для верификации риска желудочковых нарушений ритма.

Удлинение интервала QT может наблюдаться и при синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, хронической цереброваскулярной недостаточности и опухоли головного мозга. Острые случаи удлинения интервала QT могут также возникать при травмах (грудной клетки, черепно-мозговых).

Автономная нейропатия также увеличивает величину интервала QT и его дисперсию, поэтому данные синдромы имеют место у больных сахарным диабетом I и II типов.

Удлинение интервала QT может иметь место при нарушениях электролитного баланса с гипокалиемией, гипокальциемией, гипомагнезиемией. Подобные состояния возникают под воздействием многих причин, например, при длительном приеме диуретиков, особенно петлевых (фуросемид). Описано развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне удлинения интервала QT cо смертельным исходом у женщин, находившихся на малобелковой диете с целью снижения массы тела.

QT интервал может удлиняться при применении терапевтических доз ряда лекарственных средств, в частности, хинидина, новокаинамида, производных фенотиазина. Удлинение электрической систолы желудочков может наблюдаться при отравлении лекарствами и веществами, оказывающими кардиотоксическое действие и замедляющими процессы реполяризации. Например пахикарпин в токсических дозах, ряд алкалоидов, которые блокируют активный транспорт ионов в клетку миокарда, а также оказывают ганглиоблокирующее действие. Известны также случаи удлинения интервала QT при отравлениях барбитуратами, фосфороорганическими инсектицидами, ртутью.

Представляют интерес данные о суточных ритмах дисперсии QT, полученных при холтеровском мониторировании ЭКГ. Обнаружено достоверное увеличение дисперсии интервала QT в ночные и ранние утренние часы, что, возможно, и повышает риск внезапной смерти в это время у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемия и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и др.). Полагают, что увеличение дисперсии интервала QT в ночные и утренние часы связано с повышенной симпатической активностью в данное время суток.

Общеизвестно удлинение QT при острой ишемии миокарда и инфаркте миокарда . Стойкое (более 5 дней) увеличение интервала QT, особенно при сочетании с ранними желудочковыми экстрасистолами, прогностически неблагоприятно. У этих пациентов выявлено значительное (в 5-6 раз) повышение риска внезапной смерти.

При развитии острой ишемии миокарда также достоверно повышается дисперсия интервала QT. Установлено, что дисперсия интервала QT увеличивается уже в первые часы острого инфаркта миокарда. Отсутствует единое мнение о величине дисперсии интервала QT, которое является четким предиктором внезапной смерти у больных острым инфарктом миокарда . Установлено, что при передних инфарктах миокарда дисперсия более 125 мс - прогностически неблагоприятный фактор, свидетельствующий о высоком риске летального исхода. Ряд авторов выявили еще более значительное повышение дисперсии QT при реперфузии (после коронарной ангиопластики). Однако другие исследователи, наоборот, обнаружили уменьшение дисперсии QT во время реперфузии у больных острым инфарктом миокарда, а увеличение дисперсии QT отметили в тех случаях, когда реперфузия не была достигнута. Поэтому некоторые авторы рекомендуют использовать снижение дисперсии QT интервала в качестве маркера успешной реперфузии. У больных с острым инфарктом миокарда также нарушается циркадный ритм дисперсии QT: она повышена в ночные и утренние часы, что повышает риск внезапной смерти в это время суток.

В патогенезе удлинения QT при остром инфаркте миокарда, несомненно, играет роль гиперсимпатикотония, именно этим многие авторы объясняют высокую эффективность b-блокаторов у этих пациентов. Кроме того, в основе развития данного синдрома лежат и электролитные нарушения, в частности, дефицит магния. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что до 90% больных с острым инфарктом миокарда имеют дефицит магния . Выявлена также обратная корреляционноая взаимосвязь уровня магния в крови (сыворотке и эритроцитах) с величиной интервала QT и его дисперсией у пациентов с острым инфарктом миокарда .

Лечение

Прежде всего следует устранить этиологические факторы, которые привели к удлинению интервала QT в тех случаях, где это возможно. Например, следует отменить или уменьшить дозу медикаментов (диуретики, барбитураты и др.), которые могут увеличивать продолжительность или дисперсию интервала QT. Адекватное лечение сердечной недостаточности, согласно международным рекомендациям, и успешное хирургическое лечение пороков сердца также приведет к нормализации величины интервала QT. Известно, что у больных с острым инфарктом миокарда фибринолитическая терапия уменьшает величину и дисперсию интервала QT (хотя и не до нормальных величин). Среди групп препаратов, которые способны влиять не патогенез данного синдрома, особо следует отметить две группы - b-блокаторы и препараты магния .

Клинико-этиологическая классификация удлинения интервала QT ЭКГ По клиническим проявлениям: 1. С приступами потери сознания (головокружения и т.п.) 2. Бессимптомное По происхождению:
I. Врожденные: 1. Синдром Gervell и Lange-Nielsen 2. Синдром Romano-Ward 3. Спорадичное II. Приобретенные 1. Вызванное лекарственными препаратами Антиаритмические препараты I А класс - хинидин, новокаинамид, дизопирамид I С класс - энкаинид, флекаинид III класс - амиодарон, соталол, сематилид Другие кардиотропные препараты (прениламин, лиофлазин, пробукол Психотропные средства (тиоридазин, галоперидол) Трициклические антидепрессанты Антигистаминные средства (терфенадин, астемизол) Антибиотики (эритромицин, спирамицин, пентамидин, сульфаметоксазол-триметоприм) Противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) Диуретики (кроме калийсберегающих) 2. Электролитные нарушения гипокалиемия гипокальциемия гипомагниемия 3. Нарушения со стороны ЦНС субарахноидальные кровоизлияния тромбозы травма эмболия опухоль инфекция 4. Заболевания сердца синусовая брадикардия, блокады миокардиты ишемия миокарда инфаркт миокарда пролапс митрального клапана кардиопатии 5. Разное малобелковая диета хронический алкоголизм остеогенная саркома карцинома легкого операция на шее семейный периодический паралич яд скорпионов синдром Конна феохромацитома гипотермия ваготомия

Врожденный синдром удлинения интервала QT

Пациентам с синдромами Romano-Ward и Gervell и Lange-Nielsen необходим постоянный прием b-блокаторов в сочетании с пероральными препаратами магния (Магния оротат по 2 табл. 3 раза в день). Левосторонняя стеллэктомия и удаление 4 и 5 грудных ганглиев может быть рекомендовано пациентам, у которых фармакологическая терапия не дала положительного результата. Имеются сообщения об успешном сочетании лечения b-блокаторами с имплантацией искусственного водителя ритма сердца .

Для пациентов, нуждающихся в неотложной терапии, препаратом выбора является пропранолол внутривенно (со скоростью 1 мг/мин, максимальная доза - 20 мг, средняя доза - 5-10 мг под контролем АД и ЧСС) либо болюсное внутривенное введение 5 мг пропранолола на фоне внутривенного капельного введения магния сульфата (Кормагнезина) (из расчета 1-2 г сульфата магния (200-400 мг магния) в зависимости от массы тела (в 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 мин).

У пациентов с идиопатическим пролапсом митрального клапана лечение следует начинать с применения пероральных препаратов магния (Магнерот по 2 табл. 3 раза в день в течение не менее 6 месяцев), поскольку тканевой дефицит магния считают одним из основных патофизиологических механизмов формирования как синдрома удлинения QT интервала, так и «слабости» соединительной ткани. У этих лиц после лечения препаратами магния не только нормализуется величина интервала QT, но и уменьшаются глубина пролабирования створок митрального клапана, частота желудочковых экстрасистол, выраженность клинических проявлений (синдрома вегетативной дистонии, геморрагических симптомов и др.). Если лечение пероральными препаратами магния через 6 месяцев не оказало полного эффекта показано добавление b-блокаторов.

Приобретенный синдром удлинения интервала QT

Должны быть отменены все препараты, способные удлинить QT интервал. Необходима коррекция электролитов сыворотки крови, особенно калия, кальция, магния. В ряде случаев этого бывает достаточно для нормализации величины и дисперсии интервала QT и профилактики желудочковых нарушений ритма.

При остром инфаркте миокарда фибринолитическая терапия и b-блокаторы уменьшают величину дисперсии интервала QT . Эти назначения, согласно международным рекомендациям, являются обязательными у всех больных острым инфарктом миокарда с учетом стандартных показаний и противопоказаний.

Однако даже при адекватном ведении пациентов с острым инфарктом миокарда у немалой части из них величина и дисперсия QT интервала не достигают нормальных величин, следовательно, сохраняется риск внезапной смерти. Поэтому активно изучается вопрос об эффективности применения препаратов магния в острой стадии инфаркта миокарда. Длительность, дозировки и способы введения препаратов магния у этих больных окончательно не установлены. Имеются следующие схемы: внутривенное введение Кормагнезина-400 из расчета 0,5-0,6 г магния в 1 час в течение первых 1-3х суток с последующим переходом на пероральный прием Магнерота (2 табл. 3 раза в течение не менее 4-12 недель). Имеются данные, что у больных острым инфарктом миокарда, получавших подобную терапию, отмечены нормализация величины и дисперсии интервала QT и частоты желудочковых нарушений ритма .

При купировании желудочковых тахиаритмий у пациентов с приобретенными формами удлинения интервала QT в схему лечения рекомендуется также добавление внутривенное капельное введение Кормагнезина из расчета 2-4 г сульфата магния (400-800 мг магния) в 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 минут. В случае необходимости возможно его повторное введение .

Заключение

Таким образом, удлинение интервала QT является предиктором фатальных нарушений ритма и внезапной кардиогенной смерти как у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе с острым инфарктом миокарда), так и у лиц с идиопатическими желудочковыми тахиаритмиями. Своевременная диагностика удлинения QT и его дисперсии, в том числе при холтеровском мониторировании ЭКГ и при проведении нагрузочных проб, позволят выделить группу больных с повышенным риском развития желудочковых аритмий, синкопальных состояний и внезапной смерти. Эффективными средствами профилактики и лечения желудочковых нарушений ритма сердца у больных с врожденными и приобретенными формами синдрома удлинения интервала QT являются b-блокаторы в сочетании с препаратами магния.

Магния оротат -

Магнерот (торговое название)

(Worwag Pharma)

Литература:

1. Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. Диагностика, профилактика и лечение синдрома удлинения QT интервала. // Методические рекомендации - Москва, 2001 - 28с.

2. Степура О.Б., Мельник О.О., Шехтер А.Б., Пак Л.С., Мартынов А.И. Результаты применения магниевой соли оротовой кислоты «Магнерот» при лечении больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана. // Российские медицинские вести, 1999, №2, С.74-76.

3. Макарычева О.В., Васильева Е.Ю., Радзевич А.Э., Шпектор А.В. Динамика дисперсии QT при остром инфаркте миокарда и ее прогностическое значение // Кардиология - 1998 - №7 - С.43-46.

где: RR - расстояние между соседними зубцами R на ЭКГ в сек.;

К = 0,37 для мужчин и К = 0,40 для женщин.

Удлинение интервала QT диагностируют в том случае, если длительность QTc превышает 0,44 с.

Этиология синдрома удлинения интервала QT

Врожденные формы

Приобретенные формы

Лечение

Врожденный синдром удлинения интервала QT

Приобретенный синдром удлинения интервала QT

Заключение

Магния оротат -

Магнерот (торговое название)

(Worwag Pharma)

Литература:

То, что медикаментозная антиаритмическая терапия не дает снижения общей смертности, но частично даже приводит к повышению смертности, обусловлено риском пародоксального увеличения аритмий - то есть проаритмическим действием субстанций Vaughan-Williams-классов I и III.
Показательные результаты CAST-исследования (Cardiac Arrhytmia Supression Trial), в котором при сравнительной оценке поразительно обнаружилось, что под действием IC-антиаритмиков Flecainid и Encainid умерло больше постинфарктных пациентов, нежели при плацебо, что подтвердило проаритмический потенциал натрий-канал-блокирирующих субстанций.
Но также антиаритмики, действующие через блокаду реполяризирующе действующих калиевых каналов (класс III), несут риск вентрикулярной проаритмии. При этих группах субстанций на передний план выходят из-за удлинение репорляризации вызываемые ранние последеполяризации и Torsade-de-Pointes тахикардии (TdP).
SWORD-исследование (Survival With Oral d-Sotalol) было прекращено, так как под действием d-Sotalol (чистый класса III антиаритмик без дополнительного бета-блокирующего действия) у пациентов с инфарктом сердца произошло больше случаев новых аритмий и смерти, чем под плацебо. Даже антиаритмическая терапия амиодароном у постинфарктных пациентов не приносит пользы по сравнению с плацебо в отношении общей смертности и кардиальной смертности.
С некоторого времени описываются и нежелательные кардиоваскулярные действия при определенных обстоятельствах также не-антиаритмически действующих субстанций, что частично привело к отзыву с рынка изготовителем самостоятельно или по распоряжению правительства. В дальнейшем мы более подробно коснемся этих неблагоприятных побочных эффектов некардиальных субстанций.

QT- интервал

Для реполяризации желудочка необходимое время может быть на ЭКГ измерено как QT- интервал. Удлиненная реполяризация распознается по удлинению QT-интервала.
Удлинение QT- интервала, с одной стороны, может оказывать антиаритмический эффект, а с другой стороны, благоприятствовать наступлению ранних после-реполяризаций и ассоциирует с возникновением TdP-тахикардий, которые или прекращаются спонтанно, или могут приводить к внезапной сердечной смерти. Явно удлинение QT-времени (или на частоту скорригированного QT-времени (QRc), является одним из основных признаков TdP-тахикардий.
QT- интервалы от 350 до 440 ms (мужчины <430 ms, женщины <450 ms) являются нормальными, потенциально вызывающими озабоченность считаются значения от 450 до 500 ms, повышенный риск аритмий возникает со значений 500 ms.
Наряду с врожденными формами удлинения QT (с глухотой или без глухоты) важную клиническую роль играют приобретенные формы. Наряду с удлинением QT описывают дополнительно увеличение QT-дисперсии, меру гетерогенности реполяризации.

Удлинение QT антиаритмиками

Удлинения QT и TdP тахикардии являются типичными побочными действиями различных антиаритмиков (табл. 1). Они отчасти возникают в зависимости от дозы и на ранней фазе терапии.
Преимущественно TdP тахикардии наблюдаются только после конверсии синусового ритма (во время относительной брадикардии), а не во время трепетания предсердий. Частота таких нарушений ритма составляет от 1% до 8% . Coplen провел метаанализ целого ряда рандомизированных исследований по хинидину по достижению синувого ритма после кардиоверсии трепетания предсердий. Терапия хинидином была сопряжена с более высокой смертностью (2,9% vs 0,8% контрольной группы).
Некоторые субстанции, например, амиодарон и Bepridil вызывают даже удлинения QT, но редко TdP. Амиодарон даже применяется у пациентов, у которых TdP развились в результате действия других препаратов. Это связано с тем, что амиодарон блокирует не только K+ каналы, но также и Na+ - и Са++ каналы, а также бетаадрено-рецепторы и снижает при этом риск ранних послереполяризаций и триг-гированных аритмий.

Таблица 1. QT -удлинение после антиаритмиков (mod . Nach Thomas et al .)
Препарат	Механизм действия
Класс IA Chinidin, Disopyramid (Norpace, Rythmodul ), Procainamid*	Na+-канал блокада Удлинение реполяризации
Класс III N-Acetylprocainamid, Amiodaron (Amiobeta* , Amiodarex , Amiohexal , Cordarex , Tachydarin и др .), Bretylium, Sotalol (Darob* , Sotabeta , Sotagamma , Sotalex и д р.)	К+-канал блокада Удлинение реполяризации
Класс IV Bepridil, Lidoflazin, Prenylamin*	Блокада кальциевых каналов
* В Германии более не продаются

На примере амиодарна можно также обратить внимание и на другую проблему. Речь идет о фармакокинетическом аспекте. Время полу-элиминации для амиодарона составляет 15-100 дней (в среднем 30 дней), для активных метаболитов дезэтиламиодарона в среднем 60 дней.
Так как Kumulations-steady-state устанавливается почти через 5 значений времени полувыделения, то легко представить себе что такие субстанции очень трудно контролируются. У 27 пациентов (55,4 + 2,4 года), получавшие в течение 1 года амиодарон, изначальные значения QTc составляли 453 + 7 ms. Между 9 и 12 месяцами они быстро достигли значений 479 + 9 ms. Мониторинг пациентов должен соответственно включать определения уровня в крови и анализ ЭКГ.
Комиссия по препаратам немецкого общества врачей уже довольно рано указывала на опасность удлинения QT антиаритмиками классов I и III. Также в отношении фиксированной комбинации Cordichin (160 mg Chinidin plus 80 mg Verapamil) указывалось на опасность развития TdP-тахиаритмий и трепетания желудочков.

Удлинение QT "не-кардиальными" препаратами

Наряду с классами IA и классом III антиаритмиков и некоторые другие фармакологические препараты, не считающиеся антиаритмиками или "сердечными средствами", также могут приводить к развитию удлинений QT и TdP-такхикардий.

Изъятия с рынка
За последние годы некоторые препараты в связи с тяжелыми нежелательными кардиоваскулярными эффектами были изъяты как с немецкого, так и с американского рынков.
Уже в начале 1998 года в США был отозван антигистаминный препарат Terfenadin (Teldane). В 1999 году последовал в Германии и США Astemizol, после того как появились первые указания на тяжелые нарушения ритма и остановку сердца - в основном у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или при одновременном приеме ингибиторов энзимов.
Своим "Rote-Hand" письмом (27 октября 1999 г.) Glaxo Wellcome в Германии и США обратило внимание на изъятие Grepafloxacin, после того - хотя и очень редко - как он вызывал удлинения QT с риском развития тяжелых аритмий (TdP). Также нейролептик Sertindol был изъят с немецкого рынка из-за риска развития тяжелых нежелательных кардиоваскулярных проявлений (дозозависимое удлинение QT, внезапная сердечная смерть). В США Sertindol никогда не применялся.
В апреле 2000 года Janssen изъял с рынка прокинетик Cisaprid, после того как FDA зарегистрировала более 340 сообщений о нарушениях сердечного ритма из них 80 случаев закончившихся смертью. После чего и немецкие органы власти аннулировали разрешение цизаприд-содержащих препаратов из-за тяжелых побочных эффектов. По поводу этого Janssen-Cilag заявил протест.
Кроме того были описаны другие препараты удлиняющие QT (табл.2), имеющие самое разнообразное клиническое значение. Часто это касалось отдельных наблюдений, иногда пробандов или пациентов в клинических исследованиях.

Таблица 2. Удлинение QT после "не-кардиальных" препаратов
Препарат	Замечания
Антипсихотики/нейролептики
Chlorpromazin (Propaphenin)*	Описание случая (100 mg/d)
Haloperidol (Haldol и др.)*	4 mg орально до >100 mg i.v. (описание случая)
Primozid (Orap)*	Здоровые пробанды (6 mg орально), TdP и смертельные аритмии у пациентов
Quetiapin (Seroquel)*	Описание случая (комедикация с ингибитором CYP3A4 Lovastatin
Thioridazin (Melleril)*	Здоровые пробанды (59 mg орально), передозировка (500 mg)
Антидепрессивные препараты
Desipramin (Pertofran, Petylyl)*	Описание случая (2,5 mg/kg/d)
Doxepin (Aponal, Doneurin и др.)*	Пациенты клиническом исследовании (169 mg/d)
Nortriptylin (Nortrilen)*	Описание случая (0,51 mg/kg/d)
Amitriptylin (Amineurin, Saroten и др.)	Пациенты клинического исследов. (150-200 mg/d)
Fluoxetin (Fluctin, Fluxet и др.)	Пациенты клин. Исследов. (37 mg/d)
Maprotilin (Deprilept, Ludiomil и др.)	Лписание случая (пациентка 69 лет, тяжелая сердечная недостаточность)
Антигистаминные средства (2 поколение)
Terfenadin (Histedin т др.)*	Здоровые пробанды, пациенты с кардиоваскулярными заболеваниями (120-360 mg), Описание случая (комбинация с ингибиторами энзимов), здоровые пробанды (медленные метабилизаторы)
Cetirizin (Alerid, Zyrtec)	Здоровые пробанды (до 60 mg/d)
Fexofenadin (Telfast)	Здоровые пробанды, пациенты с аллергическим ренитом (180-240 mg/d), описание случая с попыткой реекспозиции
Loratadin)Lisino)	Здоровые пробанды (10 mg/d в комбинации с эритромицином), описание случая попытка суицида (300 mg)
Mizolastin (Mizollen, zolium)	Здоровые пробанды (40 mg/d)
Антигистаминные (1 поколение)
Chlorphenamin (Codicaps, Contac и др.)
Diphenhydramin (Emesan и др.)
Hydroxyzin (AN 3 N, Atarax и др.)
Promethazin (Atosil, Prothazin и др.)
Макролидные антибиотики
Clarithromycin (Cylinid, Klacid и др.)*	Описание случая (1000 mg/d орально)
	Пациенты (500-1000 mg i.v.) Описание случая (2000-4000 mg i.v.)
Spiramycin (Rovamycine, Selectomycin)*	Новорожденные (350 000 IE/kg/d орально
Ингибиторы Gyrase
Levoflaxin (Tavanic)*	Описание случая (500 mg/d)
Moxiflocxacin (Avalox)*	Пациенты в клиническом исследовании (400 mg/d)
Агонисты бета-2-адренорецепторов
Fenoterol (Berotec, Partsisten)*
Salbutamol (Apsomol, Sultanol и др.)	Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании
Terbutalin (Bricanyl, Contimit, Terbul и др.)	Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании
Противомалярийные
	Пациенты (1800 mg/d i.v.), здоровые пробанды, пациенты с гепатитом (10 mg/kg/i.v.)
Halofantrin (Halfan)*	Описание случая (1000 mg/d орально). Особенно у женщин следует избегать высоких доз.

Препарат	Замечания
Прочие
	Пациенты в клиническом исследовании (фаза II), 0,15 mg/kg i.v./d max 60 дней
Cyclophosphamid (Endoxan и др.)*	5 из 19 пациентов при терапии в высоких дозах
Ketoconazol (Nizoral, Terzolin)*	Здоровые пробанды (400 mg/d орально)
Pentamidin (Pentacarinat)*	HIV-инфицированные пациенты (4 mg/kg/d) Женщины в клиническом исследовании при гинекологических операциях
Tacrolimus (Prograf)*	Описание случая (5 mg i.v. ежедн, 0,25 mg/час i.v.)
Tiaprid (Tiapridex)	Описание случая (300 mg/), 76 лет дополнительно легкая сердечная недостаточность.
* Данные показались нам клинически особенно значимыми

Антипсихотики
В одной из очень тщательно проведенных сравнительных работ было установлено, что у пациентов с шизофренией, получавших антипсихотическую медикацию (Chlorpromazin, Thioridazin, Levomepromazin и Haloperidol)в конвенциональной дозировке (n=59) по сравнению с пациентами не получавших антипсихотиков (n=5) и со здоровыми (n=45) удлинялись как значения QTc, так и QTc дисперсия. Вентрикулярные тахикардии однако в этом исследовании не отмечались, возможно из-за того, что отсутствовали другие факторы риска.
В одном из последних обзоров особенно часто отмечались ненормальные удлинения QTc (>456 ms) у пациентов старше 65 лет и получавших Droperidol или Thioridazin. Thioridazin и Mesoridazin (в Герма-нии не были в свободной продаже) были классифицированы FDA и ВОЗ как обладающие особенно повышенным риском.
Droperidol внутривенно в основном применялся при нейролептанальгезии. Janssen-Cilag стал его выпускать с 2001 года. Особенно подверженными оказались психиатрические неотложные пациенты, получавшие свои психотики парентерально и нередко дававшие гипокалиемию.
И наоборот, QTc удлинения вызываемые атипичными нейролептиками Risperidon, Quetiapin или Olanzapin оказались незначительными. Даже комедикация с ингибиторами энзимов, например, Ketoconarazol, Fluvoxamin или Paroxetin не оказывала негативного действия.

Антидепрессанты
Нежелательные кардиоваскулярные инциденты были описаны при различных трициклических антидепрессантах (Clomidin, Imipramin, Desipramin, Doxepin, Nortriptylin) не только при их передозировках, но в отдельных случаях и при применении обычных терапевтических доз. Сообщения о внезапной сердечной смерти были отмечены после Desipramin, Clomipramin и Imipramin.
У 69-летней пациентки с тяжелой сердечной недостаточностью при приеме Maprotilin (50 mg/d в течение нескольких лет) развились TdP тахикардия (QTc=700 ms). При этом определенно коморбидность сыграла решающую роль. Должны иметься четкие указания на значение коморбидности "кардиоваскулярного заболевания".
В отличие от этого оказывается, что после Fluoxetin и после Amitriptylin в рекомендованных дозировках не происходит удлинения QT. Также при применении Citalopram не описывалось до сих пор удлинения QT.

Антигистаминные препараты
В одном из случай-контролированных исследований были определены уровни частоты (95% интервал конфиденциальности) вентрикулярных аритмий на 10 000 персон/лет, например, для Astemizol 8,5 (2,8-26,5), для Cetrizin 3,6 (0,9-14,2), для Loratadin 1,5 (0,2-10,3) и для Terfenadin 1,0 (0,3-3,0). Женщины оказались несколько более подверженными, более чем мужчины, пациенты >50 лет явно поражались сильнее, чем более молодые.
Эта оценка риска преимущественно неседирующих Н1-антигистаминных препаратов 2-го поколения разделялась также другими авторами. Следует указать особенно на дозо-зависимость этих состояний, так как именно при самолечении антигистаминными препаратами опасность особенно велика, так как пациенты "титрируются" вплоть до полного исчезновения симптомов.
В кардиотоксичности Astemizol кажется основную роль играют два его главных метаболита Desmethylastemozol и Norastemizol.
За кардиальные инциденты, связанные с Terfenadin, в основном ответственна материнская субстанция. За это говорит и то, что кардиотоксичность усиливается ингибиторами энзимов, например, макролидными антибиотиками или антимикотиками. На здоровых мужчинах и женщинах можно продемонстрировать, что значения QTc могут позитивно коррелировать с уровнями в крови Terfenadin и Loratadin. Уровни в крови повышаются при дополнительном введении антидепрессивного препарата Nefazodon. Последний является ингибитором цитохром-Р-450-3А (CYP3A).
В настоящее время однако отсутствие кардиотоксичности Fexofenadin, метаболита Tefenadin, поставлено под вопросом. У 67-летнего мужчины QTc значение после экспозиции и реэкспозиции к Fexofenadin (180 mg/d) составляли 532 ms. - 512 ms. Базисные значения были однако немного удлинены (482-494 ms).
Кроме того, заслуживают внимания данные экспериментов на животных и отдельные клинические наблюдения того, что даже классические седирующие антигистаминика, и, прежде всего, Diphenhydramin и в высоких дозировках даже Hydrozysin могут индуцировать удлинение QT и ненормальную реполяризацию желудочков. Аритмогенные особенности описываются также и у Promethazin, Pheniramin и Chlorphenamin. Возможно, что при повышенном внимании такие инциденты могли бы чаще выявляться и классифицироваться.

Макролидные антибиотики
Между 1970 и 1996 годами FDA было зарегистрировано 346 наблюдений сердечных аритмий, связанных с эритромицином (58% женщин, 32% мужчин, 10% данные отсутствовали). У 49 пациентов речь шла о жизнеугрожающих аритмиях (вентрикулярные тахикардии, TdP, трепетания желудочков) и случаях смерти (33). Факторами риска были прежде всего высокие дозировки и внутривенное введение.
Эритромицин удлинял в зависимости от дозы длительность потенциала действия и снижал максимальный подъем потенциала действия в волокнах Purkinje. Эти электрофизиологические эффекты очень схожи с таковыми Chinididn.
В отношении Claritromycin уже в 1998 году имелось два инцидента с удлинением QT и TdP. На здоровых пробандах удлинение QT имело значение только в комбинации с прокинетикумом Cisaprid.
В эксперименте на животных на крысах было показано, что Roxithromycin и Azithromycin явно реже могли провоцировать аритмии, чем эритромицин или кларитромицин. По этой причине Roxithromycin в терапии должно отдаваться предпочтение.

Gyrase-ингибиторы
Из новых флюорхинолонов Grepafloxacin Glaxo Wellcome в связи с развитием TdP был изъят с рынка. Также в отношении Sparfloxacin и Moxifloxacin имелись соответствующие сообщения. Zagam в "Roten Liste 2002" более не указывался.
Также и в отношении Moxifloxacin (Avalox) изготовитель со всей очевидностью указывает на ограничения применения и противопоказания; не должны превышаться дозы 400 mg/d. Комедикация с другими проаритмическими препаратами не должна иметь места. Не советуется применение у пациентов с электролитными нарушениями и/или брадикардией.
Имеются отдельные описания нарушений ритма сердца при применении Ofloxacin, Levofloxacin и Enoxacin. Разрешение на применение Clinafloxicin из-за выраженных побочных действий, среди прочего на удлинение QT, было отозвано самими производителями Gödecke (или Parke-Davis).

Агонисты бета-2-адренорецептора
Об эпидемии смерти случаев от астмы в Японии сообщалось в 60-е годы 20 столетия в связи с Isoprenalin forte. 10 лет спустя тот же самый феномен был отмечен в связи с Fenoterol (200 mg на один выброс аэрозоля) в Новое Зеландии, в Sasktchewan (Kanada) и в Японии. Механизмы этой ассоциации известны недостаточно. Кардиоваскулярные эффекты однако исключать нельзя.
На 8 пациентах с астмой двойным слепым методом в Cross-over-исследовании было проведено сравнение действия Fenoterol, Salbutamol и Terbutalin с плацебо. Было выявлено выраженное дозо-зависимое удлинение значений QT при применении Fenoterola. Несколько меньшее, но явное, было удлинение QTc при применении наивысших доз Salbutamol и Terbutalin. Почти в тех же пропорциях происходило снижение содержания калия в плазме.
При сдержанном применении ингаляционных бета-агонистов такие проблемы в дальнейшем могли бы быть разрешены. Отношение чиновников здравоохранения к этому феномену в разных странах различно. В США Fenoterol не разрешен.

Halofantin
21 здоровый пробанд получали ежедневно 500 mg Halofantin в течение 42 дней и находились под наблюдением в течение последующих 138 дней. Среднее время полураспада составляло 7 + 5 дней. Удалось продемонстрировать явную зависимость от концентрации удлинения интервалов QTc.

Cyclophosphamid, Ketoconazol
Высокие дозы (1400 mg/m2 в течение 4 дней) Cyclophosphamid вызывали у некоторых пациентов удлинение значений QT-дисперсии (43,2-83,2 ms); при этом затем возникала острая недостаточность левого сердца. Возможно эти инциденты в основном возникают тогда, когда имеют значения дополнительные обусловленные антрациклином поражения сердца.
Также Ketoconazol (200 mg 12 часов в течение 5 дней), антимикотик, вызывал у здоровых пробандов небольшие, но существенные удлинения значений QTc.

Vasodilatatoren
Также ранее применявшиеся как вазодилататоры, теперь исключенные из продажи в Германии субстанции такие, как Lidoflazin, Prenylamin, Bepridil обладают дозо-зависимым присущим классу-1А-эффектом, который имел особое клиническое значение для пожилых пациентов и мог вызывать TdP-тахикардии.

Антагонисты серотонина
Также во время лечения антагонистами серотонина Ketanserin и Zimedin были описаны явные удлинения времени QT и TdP-тахикардии; и почти всегда при наличии дополнительных благоприятствующих факторов (гипокалиемия, брадикардия). Обе субстанции в Германии не продаются. От Zimedin во всем мире отказались еще в 1983 году.

Факторы риска удлинения QT и TdP

Зависимость от пола
Обычно женщины находятся под более высоким риском удлинения QT и TdP, чем мужчины (табл.3).

Таблица 3 Врожденные и приобретенные формы измененного QT
Зависимость от пола У женщин имеется больший риск изменений QT и возникновения Torsades-de-Pointes явно зависящий от менструального цикла
Врожденные формы* Romano-Ward-Syndrome Jervell-Lange-Nielsen-Syndrome (с глухотой внутреннего уха)
Приобретенные формы
Электролитные нарушения	Гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипокальциемия
Нарушения обмена веществ	Гипотиреоз, гиперпаратиреоидизм, гиперальдостеронизм, феохромоцитома, диабет (автономная нейропатия)
Нарушения ЦНС	Интракраниальные, субарахноидальные кровоивзлияния, острый синус-тромбоз, энцефалит, ранения головы
Кардиальные нарушения	Миокардит, опухоль сердца, высокой степени AV-блокада, дисфункция синусовых узлов, клинически значимая брадикардия (<50 el\|vby/)
Нарушения питания	Голодание, диета "жидким протеином"
* Болезни ионных каналов с кардиальными аритмиями

Из 346 эритромицин-обусловленных аритмий 58% приходилось на женщин и 32% на мужчин (в 10% данные отсутствовали). Этот эффект был подтвержден на изолированных сердцах кроликов при перфузии эритромицином.
В настоящее время этот эффект был описан снова в отношении Chinidin. Среди участвующих пробандов в любом случае женщины имели уже более высокие исходные значения QTc (407 = 7 ms), чем мужчины (395 + 9 ms), вызванные Chinidin удлинения составили 42 + 3 ms до 29 + 3 ms.
С помощью экспериментально индуцированных (антиаритмик Ibutilid 0,003 mg/kg i.v. 10 мин.) QT-удлинений у женщин удалось показать, что наибольшие изменения определялись во время первой половины менструального цикла (созревание фолликулов/фаза пролиферации).

Внезапная смерть в детском возрасте
Имеются указания на то, что удлинение QT-интервала у новорожденных на 1 неделе жизни явно ассоциировало с "sudden infant death syndrome". Рутинный ЭКГ-скрининг новорожденных, однако, пока еще не рекомендован.

Электролитные изменения
Нарушения электролитов, медикаментозно ли индуцированных (например,диуретиками), или в виде сопутствующих заболеваний, такими как нарушения обмена веществ, заболевания ЦНС, сердца и нарушения питания могут благоприятствовать возникновению TdP тахикардий. Недавно у 12-летней девочки было описано удлинение QTc вследствие вызванной псевдогипопаратиреодизмом гипокаль-циемии.
Следует напомнить, что гипокалиемии могут вызываться диуретиками (Thiazid, Furosemid), Amphotericin B i.v., кортикостероидами и злоупотреблением Laxanzien. Гипомагнезиумемии известные как "soft-water-factor". Причины могут быть разнообразны, например, географические области с "мягкой водой", бедные фосфатами растительные продукты, современные способы приготовления пищи, фосфат-содержащие напитки такие как кола, чрезмерное потоотделение (спорт, сауна), заболевания и многие медикаменты.

Брадикардии
Брадикардии, благоприятствующие наступлению ранних последеполяризаций, могут среди прочего вызываться сердечными гликозидами или бета-рецепторблокаторами. Также при брадикардиях усиленных антиаритмиками (синусовые брадикардии или AV-блокады) и после аблации пучка Гиса у пациентов с до вмешательства с тахикардно сверхпроводимым трепетанием предсердий, описываются TdPтахикардии.

Передозировка лекарственных препаратов
Так как токсические побочные действия возникают в зависимости от дозы, то передозировки медикаментов всегда связаны с особым риском. Причины тому многообразны: абсолютно небрежная ошибочная передозировка врачом или пациентом, передозировка лекарственных препаратов в результате недоучета при установлении дозы ограниченной функции почек, печени и/или щитовидной железы. В пожилом возрасте особую роль играет часто уменьшенный объем распределения.
Может иметь значение и то, что для многих субстанций существуют медленные и быстрые метаболизаторы. Медленные метаболизаторы наиболее подвержены риску. В отношении Цитохром-Р-450 изоэнзим среди лиц кавказской расы имеется 5-8% медленных выделителей.
Взаимодействия лекарственных препаратов
В начале 90-х стало очевидным, что терфенадин-содержащие препараты противопоказаны не только пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, но также и одновременный прием других препаратов, например, Ketoconazol или макролидных антибиотиков эритромицина, Josamycin, Troleandomycin, что может быть связано с высоким риском жизнеугрожающих вентрикулярных нарушений ритма. В дальнейшем снова описывались соответствующие открытия, например, QTc-удлинение у здоровых пробандов при комбинации Cisaprid с Clarithromycin было значительно интенсивней, чем при применении каждой субстанции в отдельности.
К ингибиторам энзимов относятся различные макролидные антибиотики, прежде всего Erythromycin, Clarithromicin и Troleandomycin (и наоборот, не Rqxithromycin, Rulid), Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Azol-Antmycotica, например Fluvoxamin, Fluoxetin, HIV-ингибиторы протеаз, например, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Н2-рецептор-анатгонисты (но не Famotidin), а также HMG-CoA-редуктазы ингибитор Lovastatin, который ингибирует изоэнзим CYP3A4; здесь Pravastatin мог бы явиться альтернативой.
Все больший интерес вызывает тот факт, что сок грейфрута подавляет метаболизм многих субстанций, метаболизируемых с помощью CYP3A4, например Dihydropyridin-кальций антогонистов, Cyc-losporin, Midazolam, Triazolam, Terfenadin и Amiodaron. Также при этом могут развиться осложнения.

Заключение
Если у пациентов развиваются TdP во время проводимого лечения, то должны быть отменены все подозрительные препараты и скоррегированы все электролитные нарушения. Если отсутсвтуют альтернативные медикаменты, но необходимо провести очень тщательный индивидуальный подбор дозы, с учетом коморбидности и комедикации пациентов. Сообщение о соответствующем инциденте должно быть направлено в фармакологическую комиссию немецкого общества врачей или в фармацевтическую индустрию.

СПРАВОЧНИК НЕВРОЛОГА

Актуальность . Недостаточная информированность педиатров, терапевтов и неврологов о данном заболевании нередко приводит к трагическим исходам - внезапной смерти больных c синдромом удлиненного интервала QT (Long-QT syndrome - LQTS). Также у таких пациентов часто имеет место гипердиагностика эпилепсии вследствие клинической схожести синкопальных состояний (осложненных «судорожным синдромом»), которые неверно интерпретируют как классические эпилептические приступы .

Дефиниция . LQTS - представляет собой удлинение интервала QT на ЭКГ (более 440 мс), на фоне которого возникают пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт». Основная опасность заключается в частой трансформации указанной тахикардии в фибрилляцию желудочков, что нередко приводит к потере сознания (обмороку), асистолии и смерти больного (к внезапной сердечной смерти [ВСС]). В настоящее время LQTS относят к частым нарушениям ритма.

Справочная информация . Интервал QT - временной отрезок электрокардиограммы (ЭКГ) от начала зубца Q до возврата нисходящего колена зубца T к изолинии, отражающий процессы деполяризации и реполяризации миокарда желудочков. Интервал QT - общепринятый, и, в то же время, широко обсуждаемый показатель, отражающий электрическую систолу желудочков сердца. Он включает в себя комплекс QRS (быстрая деполяризация и начальная реполяризация миокарда межжелудочковой перегородки, стенок левого и правого желудочков), сегмент ST (плато реполяризации), зубец T (конечная реполяризация).

Наиболее важным фактором, определяющим продолжительность интервала QT, является ЧСС (частота сердечных сокращений). Зависимость носит нелинейный и обратно пропорциональный характер. Продолжительность интервала QT непостоянна как у индивида, так и в популяциях. В норме интервал QT составляет не менее 0.36 сек и не более 0.44 сек. Факторами, изменяющими его длительность, являются: [1 ] ЧСС; [2 ] состояние автономной нервной системы; [3 ] действие так называемых симпатомиметиков (адреналина); [4 ] электролитный баланс (особенно Ca2+); [5 ] некоторые лекарственные препараты; [6 ] возраст; [7 ] пол; [8 ] время суток.

Запомните ! В основе определения удлинения интервала QT лежит корректное измерение и интерпретация величины интервала QT относительно значений ЧСС. Длительность интервала QT в норме изменяется в зависимости от ЧСС. Для расчета (коррекции) величины интервала QT с учетом ЧСС (= QTс ) используют различные формулы (Bazett, Fridericia, Hodges, Фрамингемская формула ), таблицы и номограммы.

Удлинение интервала QT отражает увеличение времени проведения возбуждения по желудочкам, но подобная задержка импульса приводит к возникновению предпосылок для формирования механизма re-entry (механизма повторного входа волны возбуждения), то есть для повторной циркуляции импульса в одном и том же патологическом очаге. Такой очаг циркуляции импульса (гипер-импульсация) способен спровоцировать пароксизм желудочковой тахикардии (ЖТ).

Патогенез . Существует несколько основных гипотез патогенеза LQTS. Одна из них - гипотеза симпатического дисбаланса иннервации (снижение правосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия и преобладание левосторонних симпатических влияний). Представляет интерес гипотеза патологии ионных каналов. Известно, что процессы деполяризации и реполяризации в кардиомиоцитах возникают вследствие движения электролитов в клетку из внеклеточного пространства и обратно, контролируемого К+-, Na+- и Са2+-каналами сарколеммы, энергетическое обеспечение которых осуществляется Mg2+-зависимой АТФазой. Предполагают, что в основе всех вариантов LQTS лежит нарушение функции различных белков ионных каналов. При этом причины нарушения этих процессов, ведущих к удлинению интервала QT, могут быть врожденными и приобретенными (см. далее).

Этиология . Принято выделять врожденный и приобретенный варианты синдрома LQTS. Врожденный вариант представляет собой генетически детерминированное заболевание, встречающееся в одном случае на 3 - 5 тысяч населения, причем от 60 до 70% всех больных составляют женщины. По данным Международного регистра, примерно в 85% случаев заболевание является наследственным, в то время как около 15% случаев представляют собой следствие новых спонтанных мутаций. На сегодняшний день выявлено более десяти генотипов, определяющих наличие разных вариантов синдрома LQTS (все они связаны с мутациями генов, кодирующих структурные единицы мембранных каналов кардиомиоцитов) и обозначаемых как LQT, но наиболее частыми и клинически значимыми являются три из них: LQT1, LQT2 и LQT3.

Вторичными этиологическими факторами LQTS могут быть лекарственные препараты (см. далее), электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия); нарушениями со стороны ЦНС (субарахноидальные кровоизлияния, травма, опухоль, тромбозы, эмболия, инфекции); заболеваниями сердца (медленные сердечные ритмы [синусовая брадикардия], миокардиты, ишемия [особенно стенокардия Принцметала], инфаркт миокарда, кардиопатии, пролапс митрального клапана - ПМК [наиболее распространенной формой LQTS у молодых лиц является сочетание данного синдрома с ПМК; частота выявления удлинения интервала QT у лиц с ПМК и/или трикуспидального клапанов достигает 33%]); и др. разнообразные причины (малобелковая диета, употребление жирной животной пищи, хронический алкоголизм, остеогенная саркома, карцинома легкого, синдром Кона, феохромоцитома, сахарный диабет, гипотермия, операции на области шеи, ваготомии, семейный периодический паралич, яд скорпионов, психоэмоциональный стресс). Приобретенное удлинение интервала Q-T в 3 раза чаще встречается у мужчин и характерно для лиц более пожилого возраста с заболеваниями, при которых преобладает коронарогенное поражение миокарда.

Клиника . К самым ярким клиническим проявлениям LQTS, в большинстве случаев являющимся первопричиной обращения к врачу, следует отнести приступы потери сознания, или синкопе, которые обусловлены специфичной для LQTS жизнеугрожающей полиморфной ЖТ, известной как «torsades de pointes» (желудочковой тахикардии типа «пируэт»), или фибрилляция желудочков (ФЖ). С помощью ЭКГ-методов исследования наиболее часто в период приступа регистрируется особая форма ЖТ с хаотическим изменением электрической оси эктопических комплексов. Эта веретенообразная желудочковая тахикардия, переходящая в ФЖ и остановку сердца, была впервые описана в 1966 г. F. Dessertene у больного с LQTS во время синкопе, который дал ей название «пируэт» («torsades de pointes»). Зачастую пароксизмы (ЖТ) носят кратковременный характер, обычно заканчиваются спонтанно и даже могут не ощущаться (LQTS может не сопровождатья потерями сознания). Однако имеется тенденция к повторению в ближайшее время аритмических эпизодов, которые могут вызвать обморок и смерть.

читайте также статью «Диагностика желудочковых аритмий» А.В. Струтынский, А.П. Баранов, А.Г. Бузин; Кафедра пропедевтики внутренних болезней Лечебного факультета РГМУ (журнал «Лечебное дело» №4, 2005) [читать ]

В литературе отмечается стабильная связь провоцирующих факторов с синкопальными эпизодами. При анализе факторов, щих синкопе, установлено, что практически у 40% больных синкопальные состояния регистрируются на фоне сильного эмоционального возбуждения (гнев, страх). Примерно в 50% случаев приступы провоцируются физической нагрузкой (исключая плавание), у 20% - плаванием, в 15% случаев они происходят во время пробуждения от ночного сна, в 5% случаев - как реакция на резкие звуковые раздражители (телефонный звонок, звонок в дверь и др.). В случае сопровождения синкопе судорогами тонико-клонического характера с непроизвольным мочеиспусканием, иногда - дефекацией, дифференциальный диагноз между синкопальным состоянием с судорожным компонентом и большим эпилептическим припадком затрудняется вследствие схожести клинических проявлений. Однако внимательное изучение позволит обнаружить существенные отличия послеприступного периода у больных с LQTS - быстрое восстановление сознания и хорошая степень ориентации без амнестических нарушений и сонливости после окончания приступа. Для LQTS не характерны типичные для больных эпилепсией изменения личности. Основным отличительным признаком LQTS следует считать связь с установленными провоцирующими факторами, а также предсинкопальные состояния случаев данной патологии.

Диагностика . ЭКГ имеет нередко определяющее значение в диагностике основных клинических вариантов синдрома (длительность интервала QT определяют на основании оценки 3 - 5 циклов). Увеличение продолжительности интервала QT более чем на 50 мс по отношению к нормальным значениям для данной частоты сердечных сокращений (ЧСС) должно насторожить исследователя в плане исключения LQTS. Помимо собственно удлинения интервала QT, ЭКГ позволяет выявить и другие признаки электрической нестабильности миокарда, такие, как альтернация зубца T (изменение формы, амплитуды, длительности или полярности зубца Т, возникающих с определенной регулярностью, обычно в каждом втором комплексе QRST), увеличение дисперсии интервала QT (отражает гетерогенность продолжительности процесса реполяризации в миокарде желудочков), а также сопутствующие нарушения ритма и проводимости. Холтеровское мониторирование (ХМ) позволяет установить значения максимальной продолжительности интервала QT.

Запомните ! Измерение интервала QT имеет большое клиническое значение, главным образом, потому, что его удлинение может ассоциироваться с повышенным риском смерти, в том числе ВСС вследствие развития фатальных желудочковых аритмий, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии [желудочковой тахикардии типа «пируэт» - torsade de pointes, (TdP)]. Удлинению интервала QT способствует множество факторов, среди которых особого внимания заслуживает нерациональное использование медикаментов, способных его увеличивать.

Лекарственные препараты, способные вызвать LQTS : [1 ] антиаритмические препараты: IА класс: хинидин, прокаинамид, дизопирамид, гилуритмал; IС класс: энкаинид, флекаинид, пропафенон; III класса: амиодарон, соталол, бретилиум, дофетилид, сематилид; IV класса: бепридил; другими антиаритмическими препаратами: аденозин; [2 ] сердечно-сосудистые препараты: адреналин, эфедрин, кавинтон; [3 ] антигистаминные препараты: астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, эбастин, гидроксизин; [4 ] антибиотики и сульфаниламиды: эритромицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, клиндамицин, антрамицин, тролеандомицин, пентамидин, сульфометаксозол-триметоприм; [5 ] антималярийные препараты: налофантрин; [6 ] антигрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, итраконазол; [7 ] трициклические и тетрациклические антидепрессанты: амитриптилин, норттриптилин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, мапротилин, фенотиазин, хлорпромазин, флювоксамин; [8 ] нейролептики: галоперидол, хлоралгидрат, дроперидол; [9 ] антагонисты серотонина: кетансерин, зимелдин; [10 ] гастроэнтерологические препараты: цизаприд; [11 ] диуретики: индапамид и др. препараты, вызывающие гипокалиемию; [12 ] другие препараты: кокаин, пробукол, папаверин, прениламин, лидофлазин, теродилин, вазопрессин, препараты лития.

Подробнее о LQTS в следующих источниках :

лекция «Синдром удлиненного интервала QT» Н.Ю. Киркина, А.С. Вольнягина; Тульский государственный университет, медицинский институт, Тула (журнал «Клиническая медицина и фармакология» №1, 2018 ; стр. 2 - 10 ) [читать ];

статья «Клиническое значение удлинения интервалов QT и QTC на фоне приёма лекарственных препаратов» Н.В. Фурман, С.С. Шматова; Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии, Саратов (журнал «Рациональная фармако-терапия в кардиологии» №3, 2013) [читать ];

статья «Синдром удлиненного интервала QT - основные клинико-патофизиологические аспекты» Н.А. Цибулькин, Казанская государственная медицинская академия (журнал «Практическая медицина» №5, 2012) [читать ]

статья «Синдром удлиненного интервала QT» Роза Хадыевна Арсентьева, врач функциональной диагностики центра психофизиологической диагностики Медико-санитарной части МВД РФ по РТ (журнал Вестник современной клинической медицины №3, 2012) [читать ];

статья «Синдром удлинённого интервала QT» рубрика - «Безопасность лекарственных средств» (журнал «Земский врач» №1, 2011) [читать ]

статья «Приобретенный синдром удлинённого интервала Q-T» Е.В. Мирончик, В.М. Пырочкин; Кафедра госпитальной терапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» (Журнал ГрГМУ №4, 2006) [читать ];

статья «Синдром удлиненного интервала QT - клиника, диагностика и лечение» Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили, И.В. Проничева Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва (журнал «Анналы аритмологии» №4, 2005) [читать ]

Уважаемые авторы научных материалов, которые я использую в своих сообщениях! Если Вы усматривайте в этом нарушение «Закона РФ об авторском праве» или желаете видеть изложение Вашего материала в ином виде (или в ином контексте), то в этом случае напишите мне (на почтовый адрес: [email protected] ) и я немедленно устраню все нарушения и неточности. Но поскольку мой блог не имеет никакой коммерческой цели (и основы) [лично для меня], а несет сугубо образовательную цель (и, как правило, всегда имеет активную ссылку на автора и его научный труд), поэтому я был бы благодарен Вам за шанс сделать некоторые исключения для моих сообщений (вопреки имеющимся правовым нормам). С уважением, Laesus De Liro.

Posts from This Journal by “обморок” Tag

Обморок и внезапная сердечная смерть

Обморок может быть предвестником внезапной сердечной смерти! ВВЕДЕНИЕ Пациенты «в бессознательном состоянии» (при отсутствии явных…
Синдром Бругада

СПРАВОЧНИК НЕВРОЛОГА Почему кардиологическая патология в блоге о патологии нервной системы?! Потому что потеря сознания - одна из частых…

Posts from This Journal by “обморок” Tag

Обморок и внезапная сердечная смерть

Синдром Бругада

Основная молитва в пост Молиться во время поста

Феодор студит Монастырь феодора студита

Приснилось что купаюсь в святом источнике во сне